VIATA SI OPERA PROFESORULUI ION CANTACUZINO

 

Extrase din lucrarea “ OPERE ALESE” sub redactia Prof. Dr. Ion Mesrobeanu, editura Academiei RPR, 1965, editata cu ocazia sarbatoririi centenarului nasterii Profesorului Ion Cantacuzino

 

OPERA STIINTIFICA A PROFESORULUI I. CANTACUZINO

LUCRARILE ASUPRA INFECTIEI HOLERICE
CERCETARILE PRIVIND INFECTIA SCARLATINOASA
LUCRARILE ASUPRA IMUNITATII
LUCRARI ASUPRA INFECTIEI TUBERCULOASE
LUCRARI DIVERSE
 

 

Profesorul Ion Cantacuzino a fost una dintre cele mai ilustre personalitati stiintifice-culturale pe care le-a dat la iveala poporul roman; era “însasi întruparea integrala a puterii, vointei si inteligentei omenesti”1. Prin activitatea fecunda de cercetare, de învatamînt si de aplicari practice creatoare, precum si de organizare a acestor activitati în folosul ocrotirii sanatatii publice în tara noastrã, a fost socotit pe drept cuvînt printre creatorii medicinii stiintifice romanesti, fondator al scolii romane de medicina experimentala si de microbiologie. ….. Rîndurile de fata încearca sa redea în mod succint principalele aspecte ale vietii si operei sale.

S-a nascut la 13/25 noiembrie 1863, în Bucuresti, într-o familie care a dat tarii oameni de seama. Tatal sau, Ion Cantacuzino, jurist, a fost ministru sub domnia lui Alexandru Ion Cuza, iar mama sa, Maria Cantacuzino, nascuta Mavros, a jucat un rol de seama în societatea bucuresteana de la sfîrsitul secolului trecut. Ea era fiica generalului Mavros, secretarul si ajutorul Iui Kiseleff, guvernatorul tarilor romane din 1830 pîna la instituirea domniilor regulamentare în 1834. Mavros a organizat carantinele în vederea stavilirii epidemiilor de ciuma si holera. A fost colectionar si colectiile sale au format primul nucleu al muzeului de antichitati din Bucuresti. În casa lui de la Calinesti (Prahova) s-a semnat Regulamentul organic.

Mama profesorului Cantacuzino, femeie de o remarcabila inteligenta si energie, dotata cu o aleasa cultura, a avut o afectiune nemarginita pentru unicul ei fiu si a tinut sã-i dea o educatie prin care a reusit sa ordoneze exceptionalele calitati cu care era înzestrat. Profesorul Cantacuzino i-a pastrat o adînca recunostinta, regasita în cuvintele pline de afectiune si de respectuoasa admiratie pe care le avea totdeauna cînd se întâmpla sã vorbeasca despre mama sa. De la vîrsta de 8 ani a început sa învete latineste, la 9 ani urmeaza greaca veche, si apoi limbile moderne franceza si germana. La 16 ani a fost  trimis la Paris, la liceul Louis-le-Grand, unde a fost inscris într-o clasã superioara, a treia (classe de troisieme), pe care o absolva cu un premiu si trei mentiuni. A avut acolo colegi care au devenit personalitati importante în viata intelectuala a Frantei, precum Romain Rolland, Joséph Bédier, Victor Bérard, André Suarès, Maurice Potttecher, Theodore de Wyzéwa, Augustin Savared sau matematicianul Hadamard. A ramas legat de acesti colegi, precum si de altii, întîlniti în cursul studiilor, printr-o afectuoasa comuniune de idei si de sentimente, pentru tot restul vietii. Nu a facut parte dintre elevii asa-zisi "silitori". Aptitudinile si temperamentul, curiozitatea vie a firii sale, îl îndreptau spre o cunoastere larga a diverselor manifestari ale geniului activitatii omenesti: artele în toate formele lor, literatura, muzica si stiintele. Bacalaureat în 1882, s-a înscris la Facultatea de litere si a devint licentiat în filozofie în 1885, când s-a întoars în tara spre a-si face serviciul militar timp de un an. Dupa aceasta perioada, s-a pus pentru tînarul Cantacuzino problema serioasa a destinului si orientarii viitoarei sale activitati. Toti acei care l-au cunoscut au fost de acord ca în acel moment al vietii sale, tanarul Cantacuzino a realizat ca numai literele si filozofia nu-l puteau satisface, cu toata firea lui artistica si calitatile de gânditor pe care le avea, iar spre cariera politica nu se simtea de loc atras.

S-a înscris în toamna lui 1886 la Facultatea de stiinte din Paris, unde pleiada marilor naturalisti de la Sorbona continua direct ideile si metodele de lucru ale scolii lui Buffon, Cuvier,Lamarck, Saint-Hilaire etc. Profesori mari ca Dastre, Yves Delage, Lacaze-Duthiers, Duval, Pruvot, Vaillant, l-au entuziasmat si l-au determinat în hotarîrea de a se dedica studiilor biologice. Mult mai tîrziu, la un congres al Asociatiei medicilor, tinut la Bucuresti în 1931, a marturisit ca studiul naturii vii a exercitat întotdeauna asupra lui cea mai fermecatoare atractie.

Dupa ce sfîrseste primul an de studii de stiinte naturale, pe de-a-ntregul prins si interesat de tot ceea ce i se dezvaluia, s-a dus sa-si petreaca vacanta, la Roscoff, laboratorul marin de pe coasta nordica bretona a Frantei, de curînd înfiintat de Lacaze-Duthiers, cu scopul de a-si continua cercetarile stiintifice. Vacanta urmatoare (1888) si-a dedicat-o deasemenea studiilor de zoologie. Din aceasta perioada a ramas cu o masa impresionanta de note de disectie, de care s-a servit în cercetarile de mai tîziu. Si-a dovedit inca de atunci puterea de munca, precizia si seriozitatea. Fauna si flora marina de la Roscoff si de la Banyuls-sur-Mer l-au atras cu deosebire, asa încît s-a reîntors în aceaste statiuni aproape în fiecare vacanta.

În 1887 s-a înscris si la Facultatea de medicina din Paris unde a urmat cursurile, lucrarile practice si stagiile spitalicesti. Probabil ca era influentat de buni prieteni care studiau si ei medicina ca d’Argent, Millard sau Parizot, dar mai sigur este faptul ca in decizia de a face studii medicale hotaratoare au fost impresionantele descoperiri ale lui Pasteur, care au avut un rasunet deosebit asupra mintii lui si asupra impulsului firii sale de a-si largi continuu sfera studiilor de biologie. A fost o perioada de efervescente prefaceri in cercetarea medicala.

In al doilea an de studii medicale si-a dat externatul si a fost numit mai intai extern la Spitalului Charité ( la Luys ), apoi, în 1890, la Spitalul Cochim (la Théophile Anger). In anul 1891 se afla in serviciul lui Dujardin-Beaumetz, unde, cercetînd un sindrom isteric ce simula scleroza în placi, a publicat si prima lui Iucrare medicala, cu acest subiect. Prietenii povesteau ca se distingea prin zelul depus în îngrijirea bolnavilor si prin entuziasmul cu care lucra. Se oferea cu placere sa-i înlocuiasca pe interni la garda. Cu toate ca de foarte multe ori se culca tîrziu din pricina studiilor dar si a interesului pentru reprezentatiile teatrale, isi incepea activitatea dimineata devreme, la orele 5 sau 6. Pentru fizicul lui robust îi erau suficiente numai cîteva ore de somn. Aceasta remarcabila rezistenta fizica, pastrata pe tot parcursul vietii sale, i-a inlesnit parcurgerea cu succes intre anii 1887-1891 a studiilor paralele se stiinte naturale si medicina ca si posibilitatea unor vaste lecturi in multe alte domenii.

Si-a luat licenta în naturale in 1891, o data cu compatriotul lui, Emil Racovita, de care a fost legat printr-o strînsa si afectuoasa prietenie tot restul vietii. În vara anului 1891, în timpul vacantei de vara, a facut a o calatorie la Bayreuth împreuna cu dr. A. Marie de la Institutul Pasteur, pe care-l cunoscusecu un an inainte si care i-a ramas de atunci unul dintre cei mai buni prieteni si cu care avea sa colaboreze mai tîrziu la cercetari asupra patogeniei holerei. Impreuna cu alti prieteni, incepuse sa asiste La Bayreuth, la reprezentatiile wagneriene, inca din anul 1888.

A devenit un fervent admirator al marii opere muzicale, create de genialul compozito, inovator al operei prin drama muzicala. A ramas wagnerian pîna la sfîrsitul vietii si marea lui satisfactie a fost ascultarea unor bune executii din opera marelui creator.

In cursul anului 1892 îsi sfîrseste externatul si începe sa se pregateasca pentru concursul de internat. In vara acestui an a facut o noua calatorie la Bayreuth, împreunã cu A. Marie, voiaj precedat de o excursie în Alpi si continuat prin vizitarea Belgiei. Apoi îsi face obisnuitul stagiu la statiunea biologica marina de la Roscoff. Se pare ca, în timpul acestui stagiu din vara lui 1892, prin fiziologul rus Kovalevski ajunge sã cunoasca lectiile pasionante despre patologiei comparata a inflamatiei pe care le tinea savantul Ilia Mecinikov Institutul Pasteur. S-a entuziasmat într-atît de aceste idei noi, încît, Ia reîntoarcerea la Paris, in toamna, s-a decis sã-si consacre activitatea cercetarii stiintifice. A fost primit în laboratorul lui Mecinikov de la Institutul Pasteur, unde a urmat cursul din timpul iernii 1892-1893, renuntînd sa mai facã internatul. La începutul anului 1893, împreuna cu Maurice Nicolle, care-l initiase în tehnica de laborator bacteriologic, a prezentat în martie, la Societatea de biologie o comunicare despre proprietatile colorante ale oxiclorurii de ruteniu publicata apoi în Analele Institutului Pasteur. A fost prima lui publicatie în noua orientare stiintifica pe care si-o alesese. Si-a început apoi studiile pentru sustinerea tezei de doctor in medicina cu un subiect dat de însusi Mecinikov, privind modul de distrugere a vibrionului holeric în organism, ca o contributie la studiul imunitaii. De altfel, studiul imunitatii a ramas principala sa linie de cercetare pentru întreaga viata. A fost asa de multumit de lucrul sau si de atmosfera de intensa activitate stiintifica din laboratorul de la Institutul Pasteur de sub conducerea lui Mecinikov, precum si de personalitatea acestui mare cercetator, încît îi marturisea mamei sale, aflata la Bucuresti, într-o scrisoare ce ni s-a pastrat, cã si-a gasit maestrul visat. A ramas cucerit pentru totdeauna de mediul atît de deosebit în care a avut sansa sa lucreze. In ziua de 12 iulie 1894 îsi sustine teza în fata unei comisii prezidata de Cornil si din care faceau parte Tarnier, Quénu si Letulle.

In toamna lui 1894 a fost numit profesor suplinitor de morfologie animala la Facultatea de stiinte din lasi, unde a desfasurat o prodigioasa activitate didactica împartasind tinerelor generatii de studenti din capitala Moldovei multe dintre comorile intelectuale pe care le strînsese în timpul perioadei de pregatire din Franta. A facut lectii stralucite, in care a expus, cu talentul didactic exceptional, solide notiuni de biologie generala si a explicat teoriile transformiste care castigau teren in domeniu. A avut ca asistent, primul lui asistent, pe D. Calugareanu, viitor profesor de fiziologie animala la Cluj si apoi la Bucuresti. Cît timp a stat în Iasi, asa cum a relatat profesorul Popovici-Bîznosanu, fost student al Facultatii de stiinte a celei de-a doua universitati a tãrii, profesorul Cantacuzino, a fost înconjurat datorita caracterului, culturii si activitatii sale, de stima si admiratia nu numai a elevilor sai, dar si a marelui public, care-i asculta conferintele de popularizare a stiintei cu deosebita fervoare. Pe studentii sai naturalisti i-a condus adesea în excursii, în padurile si baltile din jurul Iasului, pentru a le insufla si lor interesul si dragostea adînca de natura, pentruca profesorul era si un pasionat botanist, demonstrîndu-le bogatia faunei si florei, învatîndu-i sistematica si erborizarea. A reusit sa-si amenajeze un laborator mic unde, cu mijloace tehnice modeste a intreprins cercetari de hematologie. A tinut cursuri de popularizare a stiintei, chiar si un curs liber de geologie. Aceasta activitate didactica intensa isi are explicatia în dorinta vie de care a fost stapînit totdeauna, de a împartasi altora cunostintele si ideile sale generoase. Cu discursul sau de o vie si stralucitoare elocventa reusea sã capteze întreaga atentie a auditoriului si sa-i farmece pentru totdeauna.

Cu toata activitatea intensa pe care o desfasura, a gasit timp, împins de generozitatea inimii sale, sã dea consultatii si îngrijiri medicale gratuite studentilor si functionarilor nevoiasi, tuturor celor în suferinta si care nu dispuneau de mijloace spre a se trata. Laboratorul lui din Iasi era si un dispensar.

In 1896, s-a casatoreste cu Elena Bals si a revenit la Institutul Pasteur, în Laboratorul lui Mecinikov, ca asistent, în care calitate ramîne pînã la 1901. Este o perioada de 5 ani care poate fi socotita ca înca un stadiu de desavîrsire a pregatirii sale stiintifice si general intelectuale. Are prietenii si legaturi strînse în lumea literatilor si artistilor, ca si in cea a cercetatorilor si savantilor. Locuia în Cartierul latin, si figura lui devenise legendara, spunea profesorul M. Tiffeneau, unul diintre prietenii si admiratorii lui. Astfel, în afara de fostii colegi M. Pottecher si André Suarès, avea legaturi în lumea literara cu Pierre Lasserre si Marcel Schwob, cu muzicieni precum compozitorul Lekeu Savard, cu pictori ca Eugène Carrière, cu sculptori ca Voulot si Magrou (fratele biologului, care i-a devenit apoi, dupa 1912, unul dintre cei mai credinciosi prieteni), în sfîrsit cu universitari, filozofi, moralisti ori istorici, precum P. Desjardins, H. Delacroix, Latellier, Séailles, Seignobos, Tisserand. Era vazut deseori vizitînd galeriile Odeonului, unde se informa de toate noile carti aparute, facînd achizitii ample.

Din aceasta epoca din viata dateazã si începuturile colectiei de stampe, desene si carti vechi, asa încît devine repede posesorul uneia dintre cele mai frumoase si mai bine alese colectii de amator particular din Europa. Îl interesau în special operele lui Dürer si Rembrandt, precum si cele ale lui Daumier. Îl interesa însa orice era frumos si deosebit, stiind sa aleaga în cunostinta de cauza, cu un gust rar întîlnit. Avea furnizori la Paris si la Viena si urmarea marile vînzari. O bunã parte dintre colectiile sale se afla astazi în muzeul national de arta. Calatoreascã ori de cîte ori avea posibilitatea si vizita orasele si monumentele de arta, colectiile, muzeele, locurile unde peisajul natural oferea desfatare deosebita pentru ochi, iar vara, dupa ce asista cu fervoare la reprezentatiile de la Bayreuth, revinea în laboratoarele statiunii biologice marine de la Roscoff, pentru a lucra în mijlocul savantilor francezi si straini. Aici, cu marile lui calitãti de animator e o figura iubita si deosebit de stimata.

Între 1896 si 1901, activitatea principala a lui Ion Cantacuzino s-a desfasurat în laboratorul lui Ilia Mecinikov de la Institutul Pasteur. Perioada aceasta este plina de o variata si rodnica activitate, pe care vitalitatea lui puternica o depune fara efort, izvorîta fiind din deplina satisfactie de a crea în domeniul ales, potrivit înclinatiilor firii lui si în tovarasia cea mai placuta de lucru. Intre el si maestrul sau Mecinikov se stabileste o legatura trainica nu numai de la ucenic la maestru, dar si de prietenie si stima reciproca între oameni alesi, bazata pe marea afinitate naturala de înclinari si de preocupari care i-a caracterizat. Exista un text nepublicat despre Mecinikov, pe care profesorul Cantacuzino a început sa-l scrie dupa moartea maestrului sau, survenita în mai 1916, dar pe care nu a reusit sa-l termine, foarte probabil din cauza intrarii Romaniei în razboi, în august 1916, cînd obligatiile sanitare ce-i cadeau în sarcina, nu i-au mai dat ragazul necesar.

Puternic influentat de personalitatea stiintifica a lui Mecinikov, I. Cantacuzino, si-a inceput cercetarile stiintifice în directia cailor noi din medicina, initiate de maestrul sau. În cei 5 ani în care a fost asistentul sau la Institul Pasteur a întreprins studii noi în legatura cu modul de distrugere a vibrionilor holerici în organism, cercetari asupra spirilozei gîstelor precum si o serie de lucrari asupra organelor fagocitare la animale. A descris si fenomenele ce survin la iepurii injectati cu ser hemolitic, care în doze slabe poate constitui un stimulent specific al functiei hematopoietice. A publicat si o lucrare cu caracter sintetic privind functiile fagocitare în regnul animal, aparuta în " Année biologique ", cu o prefata scrisa de Mecinikov, care subliniaza importanta problemei si modul de tratare, considerînd lucrarea ca fiind fundamentala.

Cînd împlineste 38 de ani, Ion Cantacuzino este numit  profesor la Bucuresti. Se crease o catedra de medicina experimentala la Facultatea de medicina, pentru care este recomandat cu caldura de Mecinikov.

Din acest moment, din 1901, incepe partea a doua a vietii lui Ion Cantacuzino. Se poate considera ca pîna la 38 de ani, cînd a fost numit profesor la Bucuresti – deci ceva peste vîrsta pe care Dante o socoteste ca jumatatea vietii omenesti -, nu a fãcut altceva decît sa se pregateasca în vederea viitoarei mari cariere. Chiar perioada de doi ani de profesorat, la Facultatea de stiinte din Iasi trebuie sa fie considerata ca o etapa pregatitoare pentru a ajunge la deplinatatea posibilitatilor sale de realizare. Din 1901, începe in viata profesorului Cantacuzino o perioada de activitate intensa cu rezultate remarcabile pentru stiinta medicala, pentru ocrotirea sanatatii, pentru cultura in general. Gratie îndelungatei si serioasei sale perioade de pregatire, învatamîntul pe care l-a facut  a fost de o calitate cu totul exceptionale. Personalitatea sa i-a atras în special pe cei tineri. Tinerii au venit sa lucreze în jurul lui, in modestul laborator de medicinã experimentala de atunci. Au ramas, multi dintre ei, grupati într-un fel special de comunitate, însufletita de acelasi gînd, de aceleasi simtiri, în slujba unui tel folositor stiintei, culturii si sanatatii.

Toti elevii lui, unul dupa altul, si-au adus prinosul de recunostinta celui care sadise în e pasiunea pentru cercetare, dragostea pentru lucrul bine facut si daruirea pentru nobila cauza a medicinei: prof. AI. Slãtineanu, dr. St. Irimescu,. profesorii Mihai si Alexandru Ciuca, D. Danielopolu, N. Lupu, Ion Nicolau, D. Combiescu, Ion Balteanu, Gh. Zotta, pentru a nu cita decît pe primii veniti. Intr-o unanimitate impresionanta si-au spus cuvîntul lor, spre a arata ce om extraordinar a fost dascalul lor.

Era extraordinar prin remarcabila lui personalitate, prin eruditia sa vasta, prin aplicatia si perseverenta pe care le punea în urmarirea telurilor propuse, prin superioara putere de analiza si generalizare în judecatile saIe, gratie careia putea ajunge concluziile cele mai juste. Fara îndoiala, a fost unul dintre cei mai mari profesori pe care i-a avut universitatea romaneasca. Aceste mari calitati explica si succesele dobandite in cariere sa.

Cursurile tinute de profesor erau remarcabile. Le prepara cu o minutiozitate exempIara. Îsi facea planificarea lectiilor pe un întreg an scolar, înca din vara premergatoare. In preajma orei de curs nu-l mai preocupa nimic altceva decît pregatirea lui. Isi ordona si-si alegea vasta documentare strînsa pentru fiecare parte a lectiei cu o grija impresionanta. Notele de curs si le însemna pe fîsii lungi si înguste de hîrtie, pe care le tinea într-un teanc asezat în buzunarul dinauntru al surtucului. Cei ce au asistat la pregatirea si expunerea lectiilor pe care le-a facut în acea vreme spun ca era atit de preocupat, si atat de tensionat înainte de a începe lectia, încît ajungea sa aiba trac. Studentii n-au banuit insa niciodata acest lucru, atît de linistit si de curgator se desfasura ora de curs. De neuitat a ramas gestul cu care-si scotea teancul de fîsii cu note, dorind parca sa ascunda faptul ca le utiliza. Dar imediat ce începea sa vorbeasca, tare, cu un timbru al vocii pe care-l au in memorie, toti cei ce l-au ascultat, tot auditoriul erau cuprins ca de o vraja : o mare bogatie de fapte, o perfecta înlantuire logica, o claritate rar întîlnita. Claritatea expunerii atingea cea mai mare maiestrie atunci cînd cita la curs experientele fundamentale ale patologiei experimentale. Erau alese. cu cel mai adînc simt pedagogic, numai cele perfect exemplificatoare si expuse într-o forma careia nu i se mai putea aduce vreo modificare. Studentii nu mai auzeau, ci vedeau cum se desfasoara experienta în fata lor. Avea o putere de convingere neobisnuita, impresionanta, tocmai pentru ca era el însusi adînc convins de cele spuse. Asa se explica forta lui de persuasiune în expuneri, nu numai în curs, ci în orice împrejurare în care isi facea cunoscuta parerea, de la conferinte pîna la convorbirile particulare.

Pentru lucrarile practice cu studentii si cu medicii ce se specializau avea o deosebita grija : cerea colaboratorilor ca ele sa fie perfect pregatite, la curent cu ultimele tehnici, adecvate necesitatilor sanitare ale retelei medicale. Toti cei care i-au fost colaboratori îsi aduc aminte cîta grija si ce perseverenta punea ca mînuirea practica a autoclavului sa fie perfect cunoscuta de toti viitorii medici.

Daca prin cursul pe care l-a profesat la catedra se poate explica influenta exercitata, nu se poate întelege rolul hotarîtor pe care I-a avut în ocrotirea sanatatii publice la noi in tara fara a se arata ca el a întemeiat o scoala, o mare scoala, în adevaratul înteles al cuvîntului.

Se gaseste printre documentele ramase de la el un carnet din 1903 în care sînt consemnate unele probleme de medicina experimentala de rezolvat. Sînt însemnari în vederea lucrarilor pe care isi propunea sa le elaboreze în viitor. Printre ele se afla infectia streptococica. Au fost expuse 31 de puncte care trebuiau luate in consideratie în aceasta problema. Aceste observatii erau premergatoare prepararii serului antistreptococic, sarcina pe care o primeste Laboratorul de medicina experimentala în anul urmator, în 1904 si pe care o îndepIineste. Se stabilea astfel aplicarea in practica a învatamîntului universitar si a cercetarilor stiintifice, functia de productie a laboratorului, modest pe atunci ca proportii, dar totdeauna bine instalat, avînd la dispozitie toate aparatele si materialele necesare, baza materiala fara de care nici nu se poate concepe un învatamînt medical si cu atît mai mult productia de preparate biologice. Acest mic carnet de însemnari din 1903 se poate considera, pe buna  dreptate, ca actul de nastere al viitorului institut de seruri si vaccinuri. Laboratorul care, în anul urmator punerii acestor probleme îsi începea functia lui de productie, avea sa continue apoi  sa dea la iveala rînd pe rînd muIte alte preparate necesare profilaxiei, diagnosticului si tratamentului bolilor infectioase.

Productia, începuta cu prepararea serului antistreptococic in 1904, a continuat cu prepararea serului dizenteric anti-Shiga în 1906, iar apoi cu prepararea vaccinurilor antitifo-paratifice si antihoIerice, precum si a altor produse. Aceasta activitate a fost astfeI condusa, încît sa se îmbine în mod armonios atît cu cea de cercetare stiintifica, cît si cu cea de învatamînt de specialitate, fiecare directie de activitate potentîndu-le pe celelalte. Astfel se explica realizarile continue ale scolii întemeiate de profesorul Cantacuzino si trainicia operei sale. Trebuie mentionat ca si în aceasta privinta, a organizarii activitatii scolii sale, a fost influentat de ceea ce avusese ca model la Institutul Pasteur.

Laboratorul de medicina experimentala în care si-a început profesorul Cantacuzino activitatea în Bucuresti a fost instalat într-o parte a unei aripi a cladirii Institutului de patologie si bacteriologie, a carui constructie fusese de curând terminata. Era compus dintr-o sala de lucrati practice, unde puteau lucra 30 de studenti, si din 3 camere de laborator care se aflau la parter. Mai existau la subsol 6 camere anexe, pentru prepararea mediilor, operatii si autopsii de animale, diverse aparate mari, spalatorie etc. Personalul laboratorului , în afara de director, era constituit dintr-un sef de lucrari ( Al. Slatineanu ), un preparator ( St. Irimescu ), un laborant si un îngrijitor. Autoritatea stiintifica si farmecul personalitatii profesorului Cantacuzino, seriozitatea si noutatea lucrarilor ce se realizau au fost cauza faimei cîstigate în lumea medicala si stiintifica de Laboratorul de medicina experimentala si care a facut ca atît de multi tineri doritori sa-si întregeasca cunostintele lor stiintifice sa vina sa lucreze în noul institut format si sa se grupeze, alcatuind ceea ce s-a numit Scoala Cantacuzino.

In 1905, profesorul Cantacuzino înfiinteaza " Revista stiintelor medicale ", revista medicala lunara, în care apareau si se faceau cunoscute în tara nu numai lucrarile originale ce se efectuau în spitale si laboratoare, dar si puneri la punct , referate generale asupra celor mai actuale probleme medicale, întocmite de cei mai competenti oameni de stiinta din acea vreme. Ca toate initiativele lui I. Cantacuzino, si aceasta revista aducea un element nou, o noua formula în presa noastra medicala. Planul tematic, prezentat în " Precuvîntarea " din primul numar, iscalita de prof. Cantacuzino, era compus dintr-o judicioasa succesiune de rubrici ( Articole de fond, Cercetari originale, Critica si cronica, Revista anuala, Luna medicala, Fapte clinice, Interese profesionale si Bibliografie generala ), poate fi valabil si astazi pentru o revista de acest gen si a fost cu scrupulozitate urmarit în tot timpul aparitiei acestui însemnat periodic medical romanesc.

In 1906 se situeaza o alta initiativa stiintifica a profesorului Cantacuzino. Intemeiaza la Bucuresti împreuna cu prof. I. Atanasiu de la Facultatea de stiinte, prima filiala romaneasca a Societatii de biologie din Paris, care va constitui un important stimul pentru cercetarea stiintifica biologica, facînd posibila cunoasterea lucrarilor romanesti de catre forurile competente internationale prin organul societatii : " Comptes rendus des Séances de la Société de Biologie " . Trebuie de mentionat ca aceasta filiala din Bucuresti a Societatii de biologie, urmata de înfiintari de filiale la Iasi si apoi la Cluj, a constituit un stimulent puternic al cercetarilor si preocuparilor stiintifice în biologie, iar sedintele societatii, un prilej de cunoastere si de legatura a cercetatorilor. Un spirit de tovarasie s-a stabilit în plus prin agapele colegiale ce urmau sedintelor si la care, pîna la moartea lui, profesorul Cantacuzino a tinut sa participe, animînd si întretinînd o atmosfera de prieteneasca comuniune între membrii societatii. Climatul acesta aparte pentru viata stiintifica de la noi din acele vremuri, pe care profesorul Cantacuzino il impulsiona în mod determinant, a fost descris de prof. Ionescu- Mihaiesti : " Actiunea lui de îndrumator  si animator creste, se intensifica. Influenta exercitata asupra colaboratorilor sai directi depaseste cadrul Laboratorului. Un spirit de emulatie însufletita, întretinut si prin neuitatele sedinte de referate de sîmbata seara , la el, acasa, patrunde din ce în ce mai mult printre medicii tineri, asistenti, preparatori universitari au chiar simplil  lucratori benevoli ".

Tot în acei ani de intensa si rodnica activitate se situeaza si colaborarea lui la " Viata romaneasca ", care începe în 1907, cînd devine director al sectiei stiintifice. A publicat aici un singur articol, despre dr. Ion Radovici, la moartea acestuia, articol care cuprinde si o caracterizare generala a miscarii intelectuale de la sfîrsitul secolului trecut, asa cum o vedea el si care se potrivea si unei bune parti a tineretului studios din tara noastra din acea vreme. In perioada in care a condus sectia stiintifica a " Vietii romanesti " ( 1907-1916 ), au aparut diverse articole cu subiecte biologico-medicale, ca cel al lui C.I. Parhon despre hormoni, al lui Al. Slatineanu despre Mecinikov, al lui St. Irimescu despre spitalele de tuberculosi, precum multe altele. Este interesant de remarcat ca acesti autori de articole biologico-medicale colaborau în acelasi timp si la mentionata " Revista a stiintelor medicale " prin articole de specialitate, ceea ce arata impulsul dat de profesorul I. Cantacuzino miscarii de adîncire a cunostintelor stiintifice în paturi cît mai largi nu numai de medici, ci si de intelectuali cititori ai revistelor de literatura si de cultura generala.

Pentru adîncirea cunostintelor generale în masele largi, profesorul Cantacuzino avea sa intieze mai tîrziu, prin1911, înfiintarea unei universitati populare în Bucuresti. In acest scop s-a format o asociatie care-l avea pe el ca presedinte si pe Spiru Haret si C. I. Istrati ca vicepresedinti. Este extrem de interesant apelul de sprijin moral si material iscalit de aceste personalitati. Din  programul de actiune al universitatii, redactat de profesorul Cantacuzino, judecînd dupa stilul si spiritul celor continute, se poate cita:

Exista astazi în toate tarile civilizate întregi categorii de oameni carora împrejurarile vietii nu le-au permis sa beneficieze de un învatamînt îndestulator, doritoare însa de a-si lumina constiinta prin dezvoltarea cunostintelor generale.

Acestei nevoi sociale ii corespunde în prezent si mai în toate tarile, o puternica miscare culturala, care a avut drept rezultat înfiintarea Universitatii Populare.

Sunt orase în care aceste institutii au ajuns sa reprezinte factori indispensabili în viata sufleteasca a maselor.

Aceeasi nevoie s-a resimtit si la noi. Pentru realizarea unei asemenea idei s-au grupat astazi, sub numele de Asociatia Universitatii Populare din Bucuresti, peste 70 de personalitati intelectuale, academicieni, profesori universitari si specialisti în toate ramurile, care au si pus bazele unei asemenea institutii.

Universitatea Populara din Bucuresti urmareste dezvoltarea culturala a publicului prin împrastierea în masele populare a stiintei, artelor si literelor.

Prin cultivarea spiritului critic, va lupta contra prejudecatilor de tot felul, îndrumînd constiintele individuae spre orizonturi mai largi si conceptii mai reale.

Cu aceasta chemare, universitatea va organiza pentru masele populare cursuri de vulgarizare si demonstratii practice în toate directiile folositoare vietii. Celor cu oarecare cunostinte li se va da posibilitatea completarii lor; în sfîrsit, va îndruma catre specialitati bine definite toate talentele doritoare de a se desavîrsi si carora le este închisa calea perfectionarii prin lipsa de titluri sau de învatamînt special.

In 1908 a fost numit director general al Serviciului sanitar, post pe care-l accepta pentru a încerca sa îndrepte starea deplorabila a sanatatii populatiei, izvorîta din conditii economice mizerabile, ca si din lipsa unei solicitudini reale a conducatorilor fata de problemele de asistenta sociala si sanitara. Activitatea lui, în cursul careia s-a dovedit a fi nu numai un gînditor si un om de laborator, ci si un excelent organizator si militant pentru apararea sanatatii populatiei, a culminat cu Legea sanitara din 1910 care-i poarta numele.

Felul în care a dispus profesorul Cantacuzino elaborarea acestei legi merita sa fie cunoscut. Dupa cum el însusi spunea la un congres al Asociatiei medicilor, aceasta lege oglindea opinia corpului medical, care o discutase cu amanuntime. Dr. St. Irimescu expune în modul urmator procedeul întrebuintat:

Am participat la elaborarea ei, în conciliabulele de la directia sanitara si de la locuinta lui, ca si la sedintele Asociatiei medicilor si îmi reamintesc vigoarea combativa cu care si el si colaboratorul lui cel mai de aproape care a fost profesorul Vasile Sion au stiut sa-si sustina proiectul.

Prin legea din 1910 lupta devenea mai efectiva contra cauzelor generale ale boalelor si se asigura stabilitatea în functiuni a medicilor care erau scosi de sub tirania administratiilor locale, deseori invadate de politicianism. Medicul dobîndea dreptul, în raza circumscriptiei lui,  sa ia masurile impuse de nevoile sanitare si sa ceara executarea lor; Spitalele erau trecute, pentru a le da o conducere unitara, autoritatii centrale.

Medicii, selectionati prin concurs, erau numiti definitiv numai dupa un anumit stagiu în locul pe care-l ocupau. Retributia lor a fost marita, a fost introdusa gradatia în salarii si au fost prevazute pensii.

Pentru a le da posibilitatea de a-si împrospata cunostintele si a se tine în curent cu progresele realizate, cursuri de perfectionare au fost întocmite, la care medicii erau obligati sa ia parte pe serii, la anumite epoce ale anului. Imi reamintesc cît interes punea ca aceste cursuri – o parte din ele le facea personal în laboratorul lui – sa fie cît de îngrijite. Era o atmosfera de entuziasm si de încordare pentru munca si printre cei ce le dau si printre cei ce le ascultau, pornind de la el, care si în aceasta circumstanta  s-a aratat un mare animator.

Prin lege, pentru a face efectiva combaterea epidemiilor, se înfiintau spitale si pavilioane de izolare, ca si infirmerii rurale si se creau laboratoare de bacteriologie în diferite regiuni ale tarii.

Pentru pelagra, masuri erau prescrise ca sa se împiedice alimentatia taranilor cu porumb crud.

Ca sa se combata paludismul statul era obligat sa procure cantitatile necesare de chinina în localitatile bîntuite de friguri.

Igiena în industrii – preocuparile lui pentru lucratorii din fabrici si uzine, unde conditiile de functionare, cum le constatase cînd mersese în mijlocul lor, erau deplorabile, apar în aceste dispozitiuni ale legii – trebuia sa fie de aproape spravegheata.

Legea aceasta, asa completa în alcatuirea ei, a avut soarta celor mai multe din legile de la noi si nu a putut fi aplicata decît în parte. Principii însa sanatoase erau la baza ei si ea a servit de îndreptar tuturor legislatiilor sanitare ulterioare ".

Profesorul Cantacuzino a initiat o ancheta asupra conditiilor de igiena din industria noastra, pe care a încredintat-o dr. Popescu-Azuga. Pe temeiul rezultatelor acestei anchete ( care au aparut în doua volume prefatate de profesorul Cantacuzino ), legea sanitara elaborata în 1910 prevedea masuri în legatura cu introducerea igienei în industrie, vadind aceeasi preocupare a profesorului Cantacuzino pentru starea de sanatate a lucratorilor, mai ales a acelora cu conditii nefavorabile in mediu de lucru.

Activitatea sa în perioada în care a condus Directia sanitara ( 1908 – 1910 ) s-a caracterizat printr-o neobosita munca de teren în scopul îmbunatatirii conditiilor sanitare si igienice, printr-o profunda întelegere a laturii sociale a problemelor medico-sanitare si printr-o mare apropiere de problemele oamenilor. A facut personal numeroasele anchete sociale, în locuintele bolnavilor mizeri sau în colectivitati, anchete pe care le consemneaza colaboratorul sau dr. St. Irimescu.

In 1911,profesorul Cantacuzino publica prima lucrare asupra scarlatinei, rezultat al cercetarilor întreprinse pentru a transmite maimutelor o maladie experimentala.

In cei 10 ani de la numirea lui ca profesor pîna la începerea cercetarilor în scarlatina s-a ocupat de bacilii paratuberculosi si a studiat actiunea bacililor tuberculosi degresati; a publicat rezultatele cercetarilor asupra bacilului morvei si asupra infectiei cu streptococi; a cercetat modalitatea resorbtiei celulelor hepatice injectate în organism; a facut studii serologice în legatura cu pepsina; s-a ocupat de originea precipitinelor. Nori negri au început sa se arate la orizont, pentru pacea popoarelor. Au izbucnit razboaie balcanice, iar o data cu ele s-au declansat si epidemiile. Holera a ajuns în Balcani.

In 1912, profesorul Cantacuzino a trimis o echipa de medici în frunte cu C. Ionescu-Mihaiesti sa studieze epidemia din Bulgaria. Urmarile acestei masuri de prevedere s-au soldat cu culegerea unor date importante din punct de vedere epidemiologic si microbiologic. S-au adus tulpini de vibrioni holerici si s-au facut preparative pentru productia rapida de vaccin antiholeric în cantitati mari, prin punerea la punct a metodelor de cultura în masa, în baloane mari.

In 1913, în timpul campaniei din Bulgaria, trupele romane s-au contaminat cu holera. Profesorul Cantacuzino, desemnat sa ia masurile de stavilire a epidemiei, a dispus vaccinarea în plin mediu epidemic a trupelor cu vaccinul preparat din tulpinile izolate chiar în Bulgaria. Aplicarea acestei vaccinari antiholerice, efectuata pentru prima oara în analele epidemiologice pe un numar foarte mare de indivizi, în conditiile unei perfecte experiente de laborator, a avut rezultate remarcabile si a fost cunoscuta sub numele de " marea experienta romana ". A fost descrisa într-un articol scris de însusi prof. I. Cantacuzino, aparut în " Annales de l’Institut Pasteur " din 1920.

Inca un vaccin a carui preparare pusa la punct sub conducerea profesorului Cantacuzino a fost cel antitifoparatific. Aplicarea lui în armata activa a avut ca efect diminuarea impresionanta a numarului de îmbolnaviti, de unde înainte de vaccinare se notau multe sute de cazuri anual.

In 1914, o alta sarcina de productie a revenit laboratorului : prepararea serului antidifteric. In 1916, aceasta productie depasea 15 000 de doze anual.

In 1915, o misiune compusa din medici militari si din unii colaboratori ai laboratorului, a fost trimisa în Serbia, unde izbucnise o mare epidemie de tifos exantematic, pentru a studia flagelul si mijloacele de a-l combate.

Primul razboi mondial a gasit laboratorul înfiintat de profesorul I. Cantacuzino într-o stare de progres evident: avea un personal experimentat si poseda instalatia si materialele corespunzatoare ultimelor progrese realizate la acea data în tehnica microbiologica. In timpul acelui razboi, dupa retragerea din Moldova, i s-a încredintat profesorului Cantacuzino conducerea Directoratului sanatatii publice civile si militare, în cadrul caruia a organizat, cu ajutorul echipei de colaboratori ce si-o formase, în conditii deosebit de grele, combaterea epidemiilor de holera, febra tifoida, tifos exantematic si febra recurenta, care amenintau armata si populatia, vadind aceeasi neobosita preocupare pentru alinarea suferintei oamenilor, gata totdeauna de a pune stiinta în serviciul lor. Laboratorul de medicina experimentala a fost evacuat la Iasi, unde continua sa produca preparatele pentru profilaxia si tratamentul bolilor transmisibile. La Iasi, în 1917, el a fondat, alaturi de medicii militari rusi si francezi, " Societatea medico-chirurgicala a frontului rus-roman ". Intre august si octombrie 1917, în timpul luptelor de la Marasesti si Oituz, laboratorul a fost evacut la Harkov.

Sfîrsitul primului razboi mondial, în noiembrie 1918, l-a gasit pe profesorul Cantacuzino în Franta, împreuna cu cîtiva colaboaratori. Fusese trimis ca sef al misiunii romane a Crucii rosii, dupa pacea de la Bucuresti, din mai 1918. In aceasta perioada, Cantacuzino a participat la  combaterea epidemiilor din regiunea a XV-a, Marsilia. A tinut conferinte despre holera si tifos exantematic la Facultatea de medicina din Paris si la Academia din Marsilia. In 1920 a fost delegatul tarii pentru semnarea tratatului de pace.

In acest timp, colaboratorii sai au continuat activitatea Laboratorului de medicina experimentala, reinstalat la Bucuresti, în local propriu : s-a început prepararea atît a serului antigangrenos, cît si a celui antimeningococic, care, prin modificarile ce i s-au adus în tehnica procesului de productie ( utilizarea pentru imunizarea cailor numai a tulpinilor proaspat izolate de la bolnavi ) si prin adaptarea unei tehnici speciale de aplicare, avea sa dea rezultate cu mult superioare serurilor similare din alte tari în tratamentul meningitei cerebrospinale.

Munca de cercetare în Laboratorul de medicina experimentala devenise tot mai intensa, ramînînd permanent legata de preocuparile aplicarilor practice. Modestul laborator, care reusise sa prepare un numar tot mai mare de seruri, vaccinuri si alte produse de diagnostic de laborator, devenise un centru important al luptei antiepidemice în întreaga tara.

La întoarcerea în tara a reusit sa convinga oficialitatile asupra necesitatii unei institutii care sa fie la dispozitie în lupta contra epidemiilor prin boli transmisibile. Cel mai înalt procentaj de mortalitate si, de asemenea, cea mai ridicata morbiditate, erau date pe atunci în tara noastra de aceste maladii. Experienta recentului razboi a aratat importanta existentei unei atari organizatii imperios neceasara în combaterea bolilor infectioase.

In 1921 se înfiinteaza " Institutul de seruri si vaccinuri ", astazi " Institutul de microbiologie, parazitologie si epidemiologie " Dr. I. Cantacuzino ", caruia I. Cantacuzino îi va consacra toata energia lui si care a devenit centrul în care s-a dezvoltat scoala romaneasca de microbiologie.

Aceasta institutie, de fapt, exista înca cu mult înainte de înfaptuirea ei oficiala – scrie acad. C. Ionescu Mihaiesti – " Scoala lui Cantacuzino", grupul de elevi si colaboratori însufletiti de un gînd si o iubire comuna pentru opera întreprinsa de maestru; familia spirituala a profesorului se formase încetul cu încetul, în mod natural, pe masura ce activitatea lui se desfasura si îmbratisa o mai mare zona de realizari. Cladirea localului si instalarea laboratoarelor n-au facut decît sa usureze o munca colectiva care trebuia ordonata riguros si prevazuta cu mijloacele tehnice pe care progresele stiintifice le impuneau.

Institutul " Dr. I. Cantacuzino " a fost întemeiat printr-o lege speciala semnata la 1 aprilie 1921 de insusi Regele Ferdinand. De la început a fost un institut de stat si a avut sarcinile urmatoare :

1) prepararea serurilor, vaccinurilor si a produselor biologice necesare diagnosticului, profilaxiei si tratamentului bolilor infectioase;
2) cercetari stiintifice privitoare la produsele preparate si continua lor ameliorare, introducerea de noi produse, precum si cercetarea problemelor de patologie experimentala, de microbiologie si de epidemiologie izvorîte din realitatile sanitare ale tarii si din progresele aparute in domeniile acestor stiinte si ale celor în legatura cu ele;
3) formarea de cadre de specialitate.

Felul în care prof. Cantacuzino a condus îndeplinirea obligatiilor care reveneau institutului a demonstrat nu numai necesitatea existentei, dar si necesitatea permanentei lui dezvoltari, contiuata apoi si dupa moartea întemeietorului.

La înfiintare existau 4 sectii si cîteva servicii. Pe masura descoperirilor survenite, s-au introdus in productie : vaccinul B.C.G. , anatoxina difterica, tetanica, stafilococica si streptococica, diverse seruri terapeutice sau de diagnostic bacteriologic, vaccinul antiexantematic, pentru a nu se enumera decît cele mai importante produse.

In 1928, I. Cantacuzino a înfiintat revista de specialitate " Archives Roumaines de Pathologie Expérimentale et de Microbiologie ", în al carei prim numar marele bacteriolog francez Emile Roux aprecia în termeni elogiosi opera lui I. Cantacuzino si a scolii romanesti de microbiologie, polarizata în jurul Institutului de seruri si vaccinuri.

Cercetari stiintifice, cursuri si conferinte, publicatii urmarite cu interes în tara si în strainatate, prepararea unor cantitati foarte mari de seruri si vaccinuri, expertize si analize medicale; vasta campanie de vaccinari împotriva tuberculozei – caracterizeaza activitatea prof. I. Cantacuzino si a colaboratorilor sai . Mare animator si sef de scoala, profesorul Cantacuzino, a sustinut intotdeauna ca " egoismul nu poate fi creator; unde lipseste dragostea, de acolo fuge tineretul ".

Cu 8 ani înainte de sfîrsitul vietii sale, în 1926, I. Cantacuzino a suferit un grav accident de cale ferata la Brigue ( frontiera italo-elevetiana ), ale carui urmari le-a suportat cu stoicism. Infirmitatea lasata nu a influentat cu nimic activitatea lui neobosita si pasionata de cercetator, profesor, animator si îndrumator neîntrecut.

In timpul scurtului sau ministeriat in guvrnul Iorga din 1931-1932 a gasit totusi posibilitatea de a face sa se voteze, la numai 2 luni de la numirea sa ca ministru al sanatatii, în iulie 1931, Legea de reglementare a muncii lucratorilor din porturi.

In 1934 cînd institutul organizat îsi dadea din plin roadele, întemeietorul lui venerat avea sa fie rapus de o scurta dar, pe atunci, neiertatoare infectie. Era în plina creatie stiintifica si facea planuri pentru viitor.

Multi colaboratori isi amintesc cum, pe la sfîrsitul lui decembrie 1933, profesorul expunea cîtorva tineri asistenti care lucrau în preajma lui, satisfactia sa pentru volumul si importanta cercetarilor stiintifice efectuate în institut în acel an, peste 70 de comunicari si memorii. Sublinia importanta lor si schita posibilitatile de a continua unele studii în viitor. De asemenea împartasea planurile sale de lucru, care se întindeau pe o perioada de 10 ani. Vroia, printre altele, sa initieze un studiu al parazitilor rozatoarelor de stepa, vectori de boli ale omului si animalelor, studiu caruia îi fixase o durata de minimum 5 ani.

Tinerii sai colaboratori priveau fermecati si în admiratie la energia cu adevarat tinereasca ce se desprindea din planurile " dascalului " lor, pe care se pregateau sa-l sarbatoreasca pentru cei 70 de ani pe care urma sa-i împlineasca .

Soarta a voit altfel. A contractat o bronhopneumonie la 2 ianuarie 1934, a mai lucrat în laborator cateva zile, pana în ziua de 5 ianuarie, data la care si-a scris ultimele observatii stiintifice, si a executat cel din urma admirabil desen microscopic asupra infectiei crustaceului Eupagurus prideauxii cu bacilul tumefaciens.

A murit la 14 ianuarie 1934, la orele 14 si 35 de minute si a fost înmormîntat provizoriu la cimitirul Belu, pentru a fi îngropat definitiv în luna iunie a aceluiasi an în cripta amenajata în institutul pe care-l întemeiase, înconjurat fiind de toti cei ce l-au iubit si venerat. A ramas astfel în mijlocul institutiei pe care o crease, ca simbol al trainiciei operei lui uriase.

Cei ce l-au cunoscut si mai ales cei ce au lucrat cu el în institut nu vor putea uita niciodata, pîna la sfîrsitul vietii lor, imaginea fapturii marete si impunatoare a profesorului, unanim admirat si iubit, una dintre cele mai remarcabile personalitati întîlnite în viata lor. Ei ne-au transmis imaginea fondatorului, ca cel mai pretios exemplu de urmat.

Soliditatea operei profesorului Cantacuzino si a Institutul ce-i poarta numele, aveau sa fie dovedite nu numai prin trainicia lor, dar mai ales prin neîntrerupta lor continuitate chiar si atunci cînd marele fondator n-a mai fost printre cei vii.

 

OPERA STIINTIFICA A PROFESORULUI I. CANTACUZINO

Opera stiintifica a profesorului I. Cantacuzino a fost elaborata în 42 de ani de activitate, începînd din 1892, anul primei sale cercetari de laborator asupra proprietatilor colorante ale oxiclorurii de ruteniu amoniacal, lucrare întreprinsa în colaborare cu Maurice Nicolle si pe care o publica în " Annales de l’Institut Pasteur " in 1893. Evidentiaza faptul ca solutia apoasa 1/1 000 a acestei substante are reactie similara cu colorantii bazici de anilina; ea coloreaza cu electivitate cromatina nucleilor, microbii si granulatiile bazofile ale leucocitelor si lasa neatinse granulatiile acidofile. Efectul ei colorant este intens mai ales, dupa fixarea cu acid osmic.

Prima publicatie medicala  a fost rezultatul  stagiilor clinice si a fost tiparita în " Médecine moderne " in 1891.  In lucrare, I Cantacuzino prezinta cazul unui bolnav cu multiple simptome de isterie, care în urma unui accident profesional însotit de o emotie intensa, a manifestat în mod subit simptome caracteristice de scleroza în placi.

Opera stiintifica a profesorului I. Cantacuzino a fost, fara îndoiala, rezultatul a ceea ce el însusi denumea, într-o scurta cuvîntare de raspuns la omagiul adresat de medicii romani la congresul lor din 1931, ca pasiune dominanta a vietii lui, anume, studiul fenomenelor biologice. Complexitatea naturii vii a exercitat întotdeauna asupra lui cea mai puternica atractie. Intrebarea careia cauta sa-i gaseasca un raspuns era : cum se apara organismele împotriva infectiilor?

Fara îndoiala ca alegera directiei cercetarilor sale stiintifice a fost influentata de evolutia rapida a microbiologiei si imunologiei din ultima decada a secolului trecut, perioada in care profesorul si-a inceput activitatea.

Deja din a doua jumatate a secolului al XIX-lea in microbiologie, Rayer si Davaine  descrisesera bastonasele bacteriei carbunoase în sîngele animalelor moarte de antrax (1850), Obermeyer constatase prezenta unui spiril în sîngele bolnavilor de febra recurenta (1868), Hansen pusese în evidenta bacilul leprei în leproame (1874), iar Koch facuse prima cultura a unui microorganism (bacilul carbunos), cu care reusea sa transmita animalelor maladia experimentala (1876). Din acest moment, gratie lucrarilor lui Pasteur si Koch, nu este an în care sa nu fie pus în evidenta un microorganism ca agent patogen al unei maladii infectioase.

Pasteur si colaboratorii lui au descoperit principalii microbi ai supuratiei, stafilococul si streptococul, apoi ai holerei gainilor, ai rujetului porcului si vibrionul septic (1880). Gonococul, pneumococul, tificul, bacilul morvei, bacilul tetanic, bacilul difteric, bacilul tuberculozei, vibrionul holerei erau deja pusi în evidenta în momentul cînd Cantacuzino îsi începea lucrul în Institutul Pasteur. Multi alti microbi patogeni aveau sa fie descoperiti ulterior. Bacteriologia revolutiona medicina si chirurgia.

Ne putem închipui, numai dupa aceasta scurta enumerare, febra si pasiunea de lucru a cercetatorilor din laboratorele de bacteriologie in acea vreme.

In acea atmosfera de entuziasm stiintific, Cantacuzino, cu educatia lui de naturalist, a fost atras în spre acea parte a bacteriologiei care tindea sa explice mecanismul infectiei si pe acela al apararii organismului fata de aceasta infectie, adica spre domeniul imunologiei. In acest domeniu se realizase putin pîna atunci.

Mecinikov evidentiase deja rolul anumitor celule în apararea organismelor fata de infectie. Fusesera puse bazele teoriei fagocitare (celulare) a imunitatii.

Pe de alta parte, ulterior se vor elabora teorii despre rolul exclusiv al umorilor în apararea organismului. Cercetarile lui Nuttal si Buchner asupra puterii bactericide a sîngelui sau numai a serului sanguin au aparut in 1888, iar în 1890 Behring si Kitasato au descoperit actiunea antitoxica a serurilor difteric si tetanc. Se edifica astfel teoria umorala a imunitatii.

Intre cercetatorii acelui timp a avut loc o controversa ramasa celebra. Unii erau partizanii teoriei celulare, altii ai teoriei umorale a imunitatii. Natural, în laboratorul lui Mecinikov se faceau cercetari care sustineau teoria celulara. Profesorul Cantacuzino a fost atras, in consecinta si el, în spre lucrarile de acest gen. Mecanismul imunitatii privit cu diversele sale aspecte a ramas de altfel subiectul principal al preocuparilor si cercetarilor lui stiintifice pentru tot restul vietii. Prima lui lucrare în acest domeniu a fost teza de doctorat în medicina, trecuta în 1894, cu subiectul Modul de distrugere a vibrionilor holerici în organism. Contributie la studiul imunitatii.

 

LUCRARILE ASUPRA INFECTIEI HOLERICE

Prima problema de cercetare careia i se consacra Cantacuzino este accea a holerei si a apararii organismului împotriva vibrionilor holerici. Fata de aceasta problema profesorul Cantacuzino a manifestat o remarcabila fidelitate daca se tine seama ca primele lucrari cu acest subiect au aparut in 1894 iar ultimele in 1933.

Este usor de înteles de ce holera putea constitui  un subiect atractiv; era o boala al carei agent etiologic fusese mult timp privit cu îndoiala, avea un mecanism patogenic complex, incomplet elucidat la aceea vreme, prilejuia confruntarea a numeroase conceptii, adeseori divergente si era un flagel cu violente izbucniri epidemice si pandemice, pentru a carui stavilire omenirea nu dispunea înca de mijloace eficace.

Primele cercetari prin care Cantacuzino ia contact cu studiul aceastei infectii privesc de modul de distrugere al vibrionilor holerici în organism. Sunt lucrari efectuate între 1892 si 1894, în primii ani deci ai uceniciei sale, în laboratorul lui Mecinikov, lucrari care vor fi reunite în teza sa de doctorat în medicina.

Asa cum se arata în introducerea la aceasta teza, trei conceptii fundamentale încercau în acel moment sa interpreteze mecanismele imunitare si toate au fost propuse pe rînd pentru a explica imunitatea antiholerica :

– o teorie invoca proprietatile bactericide ale umorilor, teorie sustinuta îndeosebi în Germania de catre Flügge, Koch si scoala sa, Behring, Buchner, etc.
– teoria imunitatii umorale antitoxice, sustinuta de Behring, Kitasato, Klemperer, Ehrlich;
– teoria fagocitara a lui Mecinikov, la care se raliaza Bordet, Massart si Cantacuzino.

In fata uriasului numar de experiente si rezultate – adeseori contradictorii – menite sa fundamenteze una sau alta dintre aceste teorii. Cantacuzino se decide sa reia studiul minutios si sistematic al reactiilor celulare, generale si locale, care întovarasesc patrunderea vibrionilor holerici în organism. Merita subliniat ca, pentru a porni acest studiu de la conditii cît mai simple ( fara multiplii factori care intervin în infectia intestinala ), autorul îsi propune sa cerceteze, pe cobai,  mai întîi evolutia infectiei provocate pe cale subcutananta, apoi pe aceea a infectiei intraperitoneale si abia la urma pe aceea a infectiei intestinale. In sfîrsit, autorul îsi mai propune sa studieze modul în care tinctura de opiu suprima imunitatea naturala a cobaiului împotriva holerei intestinale ca si masura în care ea ar putea influenta imunitatea dobîndita, în cazul infectiei produse pe cale parenterala.

Nu putem insista aici asupra prezentarii de o rara acuratete a materialului experimetal. Subliniem doar rigurozitatea protocoalelor celor 99 de experiente pe cobai si ale celor 19 observatii de infectii umane, care prelucrate pot constitui oricînd un model de cercetare experimentala.

Pe baza cercetarilor sale si a interpretarii datelor din literatura, Cantacuzino ajunge la convingerea ca modul de aparare a organismului împotriva holerei – maladie esentialmente toxica -consta în distrugerea cît mai rapida a vibrionilor, pentru a-i pune în imposibilitatea de a-si elabora toxina, distrugerea acestora fiind atribuita fara rezerve fagocitelor. Aceasta concluzie s-a bazat în primul rînd pe corelatia între prezenta leucocitozei si fagocitozei pe de o parte, si disparitia vibrionilor pe de alta.

Un alt argument l-a constituit faptul ca tinctura de opiu suprima apararea nu numai în cazul infectiei intestinale (suprimare explicata prin paralizia peristaltismului ), ci si în acela al infectiei provocate pe cale paranterala. Or, aici efectul tincturii de opiu a fost explicat prin paralizarea activitatii leucocitelor si  împiedicarea diapedezei. De altfel, dupa Cantacuzino, acest mecanism de actiune al opiului în abolirea imunitatii din infectia intestinala ar fi mai important decît cel al paralizarii peristaltismului. De aici concluzia ca pentru stapînirea infectiei singura fagocitoza este decisiva si ca, pentru a fi eficace, aceasta trebuie sa intervina înainte ca germenii sa se fi multiplicat si sa fi intoxicat organismul. Aceasta concluzie este extinsa si asupra imunitatii din infectia spontana umana, unde intrarea în covalescenta este întovarasita de aparitia în scaune a unor cantitati enorme de leucocite, provenite din peretele intestinal, dintre care multe sînt pline de vibrioni.

In aceasta ordine de idei, merita sa fie amintit ca, pentru cele ce se petrec în lumenul intestinal, unde se considera ca fagocitoza nu actioneaza, Cantacuzino exprima initial, ideea unui eventual rol salutar al antagonismului bacterian. Ulterior, încercarile de a vaccina cobaii pe cale bucala, plecand de la ideea existentei unei imunitati locale intestinale, au fost încununate de succes

Aceste cercetari, care au fost reluate mai tîrziu il fac pe Magrou sa-l considere pe Cantacuzino " daca nu primul, cel putin printre primii care demonstreaza posibilitatea obtinerii unei imunitati generale prin administrarea antigenului pe cale gastrointestinala".

Intre timp cercetarile lui Pfeiffer asupra vibriolizei care se produce în peritoneul cobailor imunizati, cercetari care aveau sa conduca pe Bordet la descoperirea rolului alexinei în fenomenul de liza bacteriana, întaresc pozitiile aparatorilor teoriilor umorale asupra imunitatii.

Noile descoperiri si interesul pe care îl trezesc determina pe Cantacuzino sa reia, în 1898, problema modului de distrugere în organism a vibrionilor, încercînd sa stabileasca ponderea care revine fenomenului umoral amintit si, respectiv, mecanismului de aparare celulara. In memoriul sau Nouvelles recherches sur le mode de destruction des vibrions dans l’organisme, el supune unei verificari minutioase soarta vibrionilor introdusi sub pielea sau în peritoneul cobailor normali, imunizati activ sau protejati cu ser imun, cu sau fara paralizarea prin tinctura de opiu a activitatii leucocitare. Concluziile acestui memoriu sînt centrate din nou pe ideea ca fagocitoza este conditia sine qua non a vindecarii. Faptul ca la animalul imunizat distrugerea vibrionilor este precedata de transformarea lor extracelulara în granule – fenomen regasit de el si descris chiar foarte amanuntit – nu însemneaza totusi ca rolul final, decisiv în aparare nu ar reveni si în acest caz fagocitozei. Dupa Cantacuzino, fenomenul Pfeiffer nu ar reprezenta decît o extindere în sfera extracelulara a functiunii fagocitare, fagoliza, in care substanta activa provinea tot din leucocite.

Dezlegarea a problemei avea sa vina dupa cum se stie, abia mai tîrziu, dupa lamurirea fenomenului Pfeiffer de catre Bordet si descoperirea puterii opsonice a serului de catre Wright. Cantacuzino, desi partizan al teoriei fagocitare va aprecia totusi valoarea cercetarilor lui Bordet asupra lizinelor si complementului si va întreprinde personal o serie de studii asupra mecanismelor imunitatii umorale.

Ramanand fidel ideii de preponderenta a mecanismului de aparare celulara, Cantacuzino intervine in combaterea epidemiilor de holera din anii 1913 si 1916, insistand asupra vaccinarii, in pofida caracterului predominant toxic al bolii si a faptului ca multi cercetatori urmareau gasirea unei seroterapii eficace. Cantacuzino a invins scepticismul general manifestat fata de vaccinare si a pornit la aplicarea ei in epidemiile sus amintite. Rezultatele au fost, dupa cum se stie, stralucite (La pathogenie du cholera et la vaccination anti-cholerique, 1920).

Ceea ce merita a fi subliniat în legatura cu campaniile de vaccinare din 1913 si 1916 este faptul ca ele au fost concepute dupa criteriile celui mai exigent experiment stiintific, cu o evidenta perfecta a datelor epidemiologice si de laborator, in asa fel incat, rezultatele au putut intra cu ponderea cuvenita în analele epidemiologiei.

Fiecare dintre observatiile citate în raportul amintit este în acest sens mai mult decît demonstrativa. Iata una dintre ele, referitoare la mersul epidemiei în Corpul de armata: Primul caz de holera a aparut la 13 iulie 1913 în regimentul nr… de infanterie; în aceeasi zi, un mare numar de cazuri aparura în acelasi regiment. In urmatoarele doua zile se produse o adevarata explozie de cazuri, cu o medie de 300 de cazuri noi pe zi. Se improviza un spital de holerici la Orhania; întregul corp de armata ( 50 000 de oameni ) a fost retinut pe loc si cantonat pe dealurile din jurul acestei localitati. Prima inoculare de vaccin ( 1 ml ) a fost practicata la întregul corp de armata la 21 iulie, a doua ( 2 ml ) la 27 iulie, a treia ( 3 ml ) la 2 august. Intre 21 si 27 iulie s-a notat o oarecare scadere a epidemiei, dar s-au înregistrat în continuare 100-200 de cazuri noi pe zi; de asemenea, în intervalul dintre a doua si a treia inoculare cazurile noi au continuat sa apara în aceleasi proportii; în ajunul celei de-a treia injectii s-au mai semnalat 120 de cazuri noi. A treia zi dupa ultima injectie epidemia se opri dintr-odata si nu se mai semnaleaza decît doua cazuri; un caz în ziua urmatoare, 5 august; la 6 august morbiditatea a cazut la 0. Epidemia a fost ca taiata cu cutitul îndata dupa ultima inoculare. Din aceasta zi nici un caz nou nu a mai aparut în corpul de armata, cu toate oboselile marsului de întoarcere si caldura excesiva.

Concluziile memoriului nu mai au nevoie de nici un comentariu :

1. Eficacitatea vaccinarii preventive contra holerei cu ajutorul corpilor microbieni încalziti este certa. Nu exista metoda mai sigura pentru a pune individul la adapost de infectia holerica; nu exista de asemenea una mai sigura nici pentru a stinge pe loc un focar nascînd. Caracteristica actiunii sale în acest din urma caz este promptitudinea cu care epidemia este oprita , cu conditia expresa ca inocularile sa fie practicate cu doze suficiente.

2. Se impune întrebuintarea de doze masive, rezultatele diferind considerabil dupa cantitatea corpilor microbieni injectati; sînt necesare trei pîna la patru miliarde de corpi microbieni, pentru a realiza o vaccinare prevenitva solida. Pentru stingerea rapida a unui focar nascînd este util sa se injecteze patru pîna la cinci miliarde de corpi bacterieni încalziti si fara teama de a se reduce la patru sau cinci zile intervalul dintre doua vaccinari succesive.

3. Daca, teoretic, chestiunea fazei negative nu este înca rezolvata, în practica experienta ne învata sa nu tinem seama de ea. Trebuie vaccinat în mediu epidemic. Aceasta este conditia sine qua non pentru a stinge rapid o epidemie.

4. Imunitatea locala a intestinului joaca în apararea organismului un rol considerabil. Ea pare sa se constituie în acest organ înainte de a aparea în circulatia generala ".

Campaniile antiholerice amintite i-au oferit însa lui Cantacuzino nu numai prilejul consemnarii marilor rezultate ce se pot obtine prin vaccinare, ci si, deopotriva, pe acela al unor minutioase observatii asupra unor factori auxiliari hotarîtori în declansarea bolii. Astfel, el noteaza rolul extrem de important al surmenajului si al enteritelor banale în trecerea de la infectia vibrionica intestinala la holera manifesta. Aceasta observatie este îndata verificata experimental. In lucrarea Choléra gastro-intestinal expérimental chez le Cobaye, întreprinsa împreuna cu A. Marie, Cantacuzino comunica producerea " unor simpome si a unui tablou anatomopatologic foarte comparabile celor observabile în holera umana " la cobaiul mentinut 24 de ore la post si caruia i s-a provocat o usoara iritatie a cailor digestive prin administrare de podofilina. Reproducem mai jos pasajul din lucrare care reda rezultatele :

a) Cobaii infectati dupa alcanizarea prealabila a stomacului si iritarea cu podofilina mor în proportie de 83% daca au fost supusi postului si de 30% daca au mîncat.
b) Daca din cei 3 factori ( bicarbonat, podofilina, vibrioni ) suprimam podofilina, obtinem o mortalitate de 12% la cobaii în post si de 0% la cobaii care au mîncat ".

Cu aceeasi ocazie autorii noteaza si faptul ca sub actiunea celor doi factori favorizanti poate aparea chiar o infectie de contact, transmisibila prin scaunele diareice ale animalelor bolnave la  alte animale neinfectate mentinute în acelasi custi.

Prin aceste experiente, Cantacuzino si Marie sînt primii care reusesc sa obtina o infectie holerica experimentala pe animale mici de laborator în conditii si cu un tablou anatomo-clinic net asemanatoare celor din infectia umana.

O alta observatie care si-a avut punctul de plecare în constatarile facute în timpul campaniilor antiholerice, ca si în lucrarea experimentala amintita, se refera la faptul ca vibrionii izolati din fecale sînt deosebit de virulenti. Aceasta observatie i-a sugerat lui Cantacuzino o noua lucrare experimentala, efectuata tot împreuna cu A. Marie si aparuta în 1919 sub titlul Action activante de la muquese intestinale sur les propriétés pathogènes du vibrion cholérique.

Experientele au demonstrat ca " o cantitate mica de extract de intestin subtire sau de cec ( provenita de la un animal normal sau vaccinat antiholeric ), absolut inofensiva prin ea însasi, si adaugata unei doze nemortale de vibrioni holerici inoculati intraperitoneal la cobai, este suficienta pentru a determina o intoxicatie holerica acuta mortala ".

Aceasta lucrare merita o atentie deosebita, întrucît acorda autorilor ei prioritatea descrierii unui fenomen, în realitate mult mai general si despre care în literatura de specialitate începuse sa se vorbeasca abia din 1932. Intr-adevar, în acest an, Nungester, Wilff si Jourdomais au descris exacerbarea virulentei pneumococilor, stafilococilor si streptococilor în prezenta mucinei gastrice. In 1940, Pang a descris un fenomen analog la meningococii inoculati la soareci în prezenta galbenusului de ou, iar în 1942 Mezrobeanu si Slavescu gasesc ca acelasi produs favorizeaza si infectia experimentala carbunoasa la sobolanul alb, animal în mod natural rezistent la aceasta infectie.

Exista toate motivele sa conchidem ca substanta activatoare extrasa din stomac de Nungester si colab, este aceeasi cu cea din experientele lui Cantacuzino si Marie, tehnicile de extragere fiind analoge. Este vorba de substante mucopolizaharidice, prezente atît în mucoasa si în peretele tubului digestiv, cît si în galbenusul de ou si în alte tesuturi.

De aceea credem ca, desi Cantacuzino si Marie nu au ajuns sa demonstreze natura generala a fenomenului, lor le revine meritul de a fi semnalat primii aceasta proprietate a unor substante tisulare de a exacerba infectiozitatea unui germen.

O a treia cercetare experimentala, întreprinsa împreuna prietenul sau Marie si inspirata din cunoasterea anterioara a evolutiei infectiei holerice umane si experimentale, se refera la aparitia precoce a unei sensibilizari specifice în intestinul subtire al holericilor.

Daca mucoasa intestinului subtire – spun autorii la începutul acestei lucrari – pare sa fie locul unde se exalta virulenta si se elaboreaza toxina holerica, ea pare sa fie de asemenea locul unde se organizeaza apararea organismului împotriva infectiei holerice ". Prin reactii de fixare a complementului, facute paralel cu ser si cu extracte de intestin subtire, autorii au demonstrat într-adevar ca, dupa primele ore de la infectia pe cale orala sau de la vaccinarea parenterala, cînd în ser  înca nu exista anticorpi, extractele de intestin contin o sensibilizina foarte energica împotriva vibrionilor. Aceasta reactie de imunitate locala este raspunzatoare pentru intensa vibrioliza intraparietala observabila în infectia holerica .

Sase ani dupa aparitia acestor lucrari, într-o perioada în care este preocupat mai ales de cercetari asupra imunitatii la nevertebrate – cercetari în care nu o data utilizeaza ca antigen imunizant vibrioni sau toxine holerice-,

Cantacuzino mai semnaleaza un fenomen interesant, privitor, de data aceasta, la variabilitatea bacilului în contact cu tesuturile provenite de la un organism imunizat. Lucrarea apare sub titlul " Formation d’une race agglutino-résistante de vibrions au contact des tisssus d’un organisme immunisé contre ces vibrions. In esenta, experienta consta în punerea în contact, în apa marina, a unor anse intestinale ( împreuna cu mezenterul respectiv ) provenite de la anumite nevertebrate marine ( Phascolosoma vulgare ) normale sau imunizate împotriva unui vibrion cu o cantitate de suspensie vibrioniana.

In aceste conditii, transformarile suferite de germeni difera net dupa provenienta tesutului in cauza : fagocitoza fara aglutinare în prezenta intestinului normal, aglutinare sau liza partiala extracelulare în prezenta celui imun. In plus, în acest din urma caz, dupa o clarficare trecatoare a lichidului ambiant, acesta se repopuleaza cu generatii noi de vibrioni, care prezinta însa proprietatea ca, la un nou contact cu o ansa imunizata, sa nu mai sufere aglutinarea. " Se asista astfel, direct – spune Cantacuzino -, la diferitele faze ale unei transformari conducînd la constituirea prin selectie, în contact cu tesuturile unui animal imunizat, a unei rase noi, aglutinrezistente, derivata din indivizi care au rezistat actiunii aglutinante sau litice a celulelor ".

In sfîrsit, mentionam o ultima lucrare – Diagnostic microbiologique du vibrion cholérique et choix d’un antigène pour la préparation d’un sérum agglutinant – prezentata în fata Oficiului international de igiena publica în 1933. Este de subliniat ca cercetarile prezentate în aceasta lucrare au fost efectuate în urma propunerii Oficiului international de igiena publica de  a se încredinta Institutului " Dr. I. Cantacuzino " ( în paralel cu Institutul din Copenhaga ) problema stabilirii  celor mai potrivite mijloace pentru identificarea vibrionilor holerici si pentru prepararea unui ser aglutinant standard, problema devenita mai delicata în urma descoperirii din perioada 1930-1931 a unei serii de vibrioni holerici, cu proprietati diferite de cele cunoscute anterior. O data mai mult, se dovedeste astfel recunoasterea competentei, de care se bucura pe plan mondial, profesorul Cantacuzino si institutul sau în materie de holera.

Lucrarea are caracterul unui raport care rezuma rezultatele studiului complex – prin metode morfologice, biochimice, serologice etc. – a unui numar de peste 100 de tulpini de vibrioni, provenite din diferite colturi ale lumii. Ea stabileste, totodata, criteriile de diferentiere a tulpinilor autentice si de selectionare a celor ce pot fi utilizate la prepararea de seruri aglutinante. In fine, lucrarea face recomandari corespunzatoare pentru conduita care trebuie adoptata în diagnosticul bacteriologic al infectiilor holerice.

Rezumînd, se poate conchide ca principalele contributii stiintifice pe plan mondial aduse de prof. I. Cantacuzino prin studiul infectiei holerice si al imunitatii antiholerice constau în :
1) Sublinierea rolului important al mecanismelor celulare în apararea organismului împotriva holerei.
2) Demonstrarea definitiva a faptului ca vaccinarea antiholerica, aplicata în plin mediu epidemic, prin utilizarea de cantitati mari de corpi microbieni omorîti si asocierea acestei actiuni cu masuri corespunzatoare de carantina, duce la stavilirea prompta a epidemiei.
Recunoasterea pe teren si verificarea experimentala a rolului extrem de important ce revine unor factori auxiliari precum oboseala, subnutritia, diverse iritatii si infectii banale intestinale, în declansarea holerei.
4) Dovedirea instalarii, la foarte scurt timp dupa infectia orala sau dupa vaccinarea parenterala, a unei imunitati locale intestinale, precedînd aparitia anticorpilor în circulatia generala.
5) Demonstrarea pentru prima data a actiunii activante a unor extracte tisulare asupra patogenitatii unui germen.
6) Obtinera unor variante aglutinorezistente de vibrioni, dezvoltate prin selectie din indivizi care au rezistat actiunii aglutinante si litice a unor tesuturi imune.
7) Elaborarea unora dintre primele criterii moderne pentru identificarea vibrionilor holerici autentici si pentru prepararea unor seruri aglutinante standard.

 

CERCETARILE PRIVIND INFECTIA SCARLATINOASA

Scarlatina constituie o alta problema careia Ion Cantacuzino i-a consacrat o consecventa activitate, timp de peste doua decenii.

In perioada întoarcerii sale în tara, ca profesor la Catedra de medicina experimentala, scarlatina constituia un flagel care lovea fara crutare în populatia infantila a tarii. Etiologia ei era obscura si lucrarile lui Gabricevski, care incriminau streptococul ca agent etiologic, erau viu discutate.Gabricevski aratase posibilitatea vaccinarii în scarlatina cu ajutorul culturilor de streptococi izolati din gîtul bolnavilor de scarlatina, dar rezultatele sale nu erau destul de clare pentru a înlatura definitiv numeroasele obiectii care i se aduceau. Principala dificultate pentru acel moment o constituia faptul ca reproducerea experimentala a bolii la animal nu se putea obtine decît cu greutate, iar patogenia infectiei streptoocice experimentale prezenta multe lacune.

De altfel, din momentul în care Laboratorul de medicina experimentala si-a luat asupra sa sarcina prepararii unor produse biologice, primul ser pe care l-a preparat Ion Cantacuzino este cel antistreptococic. Impreuna cu unul dintre primii sai colaboratori, C. Gorascu, a comunicat un numar de 14 cazuri de infectii streptococice tratate cu serul terapeutic preparat în laboratorul sau.

Prima lucrare experimentala consacrata infectiei streptococice apare în acelasi an si este efectuata împreuna cu Mihai Ciuca. In aceasta nota se arata ca inocularea de streptococi prin sonda esofagiana, în stomacul cobailor, este urmata de traversarea  intestinului si de localizarea lor mai întîi în ganglionii mezenterici si apoi în plamîni.

Din experientele efectuate rezulta ca streptococii, chiar cei putin virulenti, inoculati în cantitate suficienta, trec prin peretele intestinal si se localizeaza în plamîni, unde provoaca o bronhopneumonie cu streptococ, putin grava, deoarece streptococii umani au o slaba virulenta pentru cobai.

Studiul raspîndirii germenilor arata ca, în primele etape, se produce invazia placilor lui Peyer, iar ulterior a ganglionilor mezenterici, de unde sînt raspînditi în circulatie si apoi în plamîni. Dupa o ora de la inoculare, streptococii pot fi gasiti în plamîn.

Problema scarlatinei experimentale este reluata de Cantacuzino în 1911, cînd reuseste sa reproduca boala la maimuta. Intr-adevar, inocularea de produse scarlatinoase la maimutele inferioare produce un sindrom scarlatinos clasic în 4 din 9 cazuri. Speciile de maimute au fost M. rhesus, M. sinensis si Cercopithecus cephus, iar produsele scarlatinoase erau sînge, lichid pericardic si ganglioni traheobronhici. Desi produsele inoculate la maimuta reproduceau boala, în sînge si în lichidul pericardic nu s-a putut pune în evidenta streptococ.

Astfel, Cantacuzino ajunge la concluzia ca maimutele inferioare sînt sensibile la un presupus virusul scarlatinos, care poate fi gasit în sînglele bolnavilor, în lichidul pericardic si în ganglionii traheobronhici. Pentru a se reproduce boala la maimute, inocularea subcutanata este preferabila celei intravenoase.

Intr-o lucrare anterioara, Cantacuzino descrisese în amanunt scarlatina experimentala a maimutelor, asa cum rezulta din fragmentul de mai jos, citat din protocoalele de lucru ale profesorului Cantacuzino: Macaccus rhesus ( 4 000 g ). Primeste subcutanat, pe flancuri, 2 ml de sînge scarlatinos, recoltat la începutul eruptiei; i se injecteaza de asemenea, de cealalta parte, 10 ml de solutie 10% NaCl.

Timp de o luna animalul nu a prezentat nici un simptom suspect; în a 37-a zi dupa inoculare face o ascensiune termica brusca, la 40°C; în acelasi timp, pe fata, frunte si antebrate apare o roseata intensa, purpurie. Eruptia si febra dureaza 48 de ore. In acest moment apare la baza cozii, în regiunea fesiera si pe cele doua coapse un edem important. Ganglionii inghinali, cervicali, precum si cei adiacenti acestor regiuni sînt mariti si duri. In ziua urmatoare caderii apare o descuamare generalizata, care începe întîi la nivelul fetei si al urechilor si se întinde ulterior pe tot spatele, fiind formata din mici scuame. Descuamarea exista, dar mult mai discreta, si la nivelul palmelor, precum si în regiunea plantara.

Edemul persista 12 zile si adenita mai multe saptamani.

Sindromul scarlatiniform care se obtine la iepure dupa inocularea de produse scarlatinoase este descris de Cantacuzino într-o comunicare facuta în acelasi an ca si precedentele. Metoda cea mai sigura pentru reproducerea bolii la iepure consta în inocularea intratesticulara a sîngelui ori a produselor ganglionare sau în badijonarea cu acestea a pielii rase. Capata astfel 13 rezultate pozitive în 83 de experiente. Tot în aceasta nota descrie amanuntit leziunile caracteristicce din ganglioni si în special din cei traheobronhici.

Examenul histologic al ganglionilor ( submaxilari, traheobronhici si mezenterici ) proveniti de la copii morti de scarlatina pune în evidenta existenta unor corpusculi rotunzi, de marime variabila si care nu se coloreaza Gram.

Acesti corpusculi au fost gasiti în 37 de cazuri de scarlatina hipertoxica. Corpusculii suntprezenti îndeosebi în ganglionii limfatici, traheobronhici si submaxilari, dar pot fi întîlniti si în ficat, splina si, rareori, în lichid pericardic.

Un sac de colodiu în care s-a introdus sînge de scarlatinos plasat în peritoneul unui iepure a permis obtinerea, dupa 10 zile, a unei culturi abundente de asemenea corpusculi. Continutul sacului inoculat la alt iepure a provocat aparitia unui sindrom scarlatinos tipic. Pasajul la un al doilea iepure a provocat o boala mult mai atenuata, iar la al treilea boala nu a mai putut fi reprodusa.

Concluziile acestui articol sînt caracteristice spiritului riguros stiintific al lui Ion Cantacuzino :

Fiind rezervat în ceea ce priveste interpretarea, trebuie subliniata constanta cu care acesti corpusculi se gasesc în scarlatina, precum si capacitatea lor de a se multiplica ", spunea el în încheierea articolului.

Cercetarile asupra etiologiei scarlatinei îl preocupa îndeosebi în preajma anului 1914. Reuseste sa izoleze de pe mucoasa linguala a bolnavilor de scarlatina, precum si din faringe, un microorganism extrem de polimorf, care uneori se gaseste în cultura pura. Descrie extrem de amanuntit formele variate ale acestui germen si arata ca el a fost gasit frecvent în sectiunile si frotiurile efectuate din organe scarlatinoase. Cantacuzino descrie prezenta acestui microb si în complicatiile supurate ale scarlatinei precum si în interiorul celulelor mari endoteliale din sinusul ganglionilor limfatici. Ceea ce îi atrage atentia în mod deosebit este faptul ca eruptiile miliare ale pielii, care prezinta de obicei un continut compus în exclusivitate din leucocite, pot sa contina uneori si microorganismul descris de el, ca singur tip de microb întîlnit.

Iepurii inoculati intratesticular cu exsudatul faringian sau sublingual de la scarlatinosi, si care foarte frecvent mor datorita unei septicemii secundare, prezinta uneori microorganismul gasit  de Cantacuzino în numeroase viscere. Studiul acestui microorganism îl preocupa în continuare, desi el însusi spune : "Fara a avea dreptul de a-l considera ca agentul etiologic al scarlatinei, studiul microorganismului este foarte interesant". Caracterele culturale ale microorganismului gasit de Cantacuzino sînt redate de acesta într-o scurta nota, prezentata la Reuniunea de biologie din Bucuresti. Microbul se poate obtine cu usurinta în cultura pura, dezvoltîndu-se rapid si abundent pe agar-sînge. In schimb, pe medii simple ( bulion, apa peptonata ) cresterea sa este mult stînjenita. Morfologia microbilor din cultura este identica cu cea gasita în frotiurile de pe mucoasa linguala, aspectul polimorf fiind reproductibil pe mediile de cultura.

Datele de care dispunea, privitoare la acest microorganism îl decid sa încerce patogenitatea lui pentru maimuta. Inocularea subcutanata sau badijonarea mucoasei nazale dupa cocainizare provoaca la M. rhesus o boala destul de caracteristica. Debutul se face cu prinderea ganglionilor submaxilari, axilari si inghinali. Intre a 2-a si a 10-a zi se obseva o ascensiune termica brusca, care poate ajunge pîna la 41°C. Uneori, se observa si o a doua ascensiune termica, întocmai ca în scarlatina umana. Dupa ascensiunea termica el noteaza aparitia unei eruptii papuloase, uneori hemoragice, diseminata pe piept, abdomen, fata interna a bratelor si a coapselor . Examenul histopatologic al organelor pune în evidenta prezenta germenului. Cu toate acestea, din sînge si organe nu se pot obtine culturi, parînd ca se gasesc numai corpi microbieni morti.

Cantacuzino conchide ca, desi boala este foarte asemanatoare cu scarlatina umana, eruptia cutanata are un caracter diferit.

Problema etiologiei scarlatinei îl determina pe Cantacuzino sa reia cercetarile sale si, împreuna cu Olga Bonciu comunica noi contributii în aceasta problema.

Astfel, el arata ca urina, sîngele defibrinat si exsudatul faringian, filtrat prin filtre Chamberland L3, inoculate la iepure, sînt capabile sa provoace la acest animal un sindrom scarlatinos.

De la iepurii inoculati cu filtrate nu s-a putut izola streptococ. Autorii lucrarii cerceteaza în continuare daca serul iepurilor inoculati cu filtrate dobîndesc însusirea de a aglutina streptococul, proprietate care se întîlneste la serul de convalescent. Serul a 12 iepuri este pus în contact cu : a) streptococi hemolitici proveniti de la cazuri de scarlatina, b) streptococi nehemolitici proveniti tot de la bolnavi de scarlatina si c) streptococi proveniti din afectiuni nescarlatinoase. Toate serurile au aratat o înalta putere aglutinanta numai fata de streptococii hemolitici proveniti de la bolnavi de scarlatina, celelalte tipuri de streptococi nefiind aglutinabile. In concluziile acestei cercetari, autorii ajung la ideea ca agentul scarlatinos este un virus filtrabil, care poate strabate filtrele L3. Faptul ca iepurii elaboreaza aglutinine fata de streptococul hemolitic scarlatinos arata ca acest microorganism are relatii cu patogenia scarlatinei si nu obligatoriu si cu etiologia ei.

In lumina acestor constatari, era greu de admis fara rezerve ca streptococul hemolitic este cauza bolii, caci aceasta se obtine si cu produse filtrate. In ceea ce priveste aglutininele antistreptococice care apar în sînge, ar fi mai curînd vorba de " un mecanism înca obscur, dar care te face sa te gîndesti la puterea aglutinanta pe care o dobîndesc serurile de convalescent de tifos exantematic fata de Proteus X19 al lui Weil si Felix”, conchid autorii.

Etiologia scarlatinei devine si mai actuala din momentul în care sotii Dick, bizuindu-se si pe observatii mai vechi, reiau cu argumente noi în discutie rolul streptococului hemolitic.

Plecînd de la constatarea ca streptococii hemolitici îsi pastreaza aglutinabilitatea chiar dupa o cultivare prelungita pe medii de laborator, Cantacuzino si Bonciu îsi pun problema daca aceasta proprietate nu poate fi transmisa si la streptococii nescarlatinosi care nu sînt aglutinabili. In acest scop, ei folosesc doua tulpini de streptococ, una izolata de la un caz de febra puerperala si cealalta de streptococ viridans de colectie, ambele inaglutinabile de serurile convalescentilor de scarlatina.

Pe de alta parte, au preparat exsudate faringiene scarlatinoase, emulsionate în bulion si filtrate. Daca pe aceste filtrate se cultiva apoi streptococii nescarlatinosi, acestia dobîndesc proprietatea de a fi aglutinabili de catre serurile scarlatinoase, chiar numai dupa un singur pasaj. Aceasta aglutinabilitate creste cu numarul de pasaje si este strict specifica, fenomenul nefiind reproductibil cu filtrate din alte afectiuni sau de la indivizi normali. Filtratele pierd aceasta putere modificatoare daca exsudatele sînt lasate 24 de ore la gheata. In concluziile acestui articol, autorii spun : " Totul se petrece ca si  cum streptococul banal, introdus într-un filtrat de urina sau de exsudat faringian prelevat de la un scarlatinos, întîlneste un element specific si adsorbabil, capabil sa confere, dupa adsorbtie, o aglutinabilitate specifica si ereditara. Acest factor necunoscut pare a fi sensibil la actiunea prelungita a temperaturii ( 2-3° ), care l-ar face inactiv ". 

In acest mod, Cantacuzino si Bonciu descopera un fenomen deosebit de important, cel al " aglutinabilitatii transmisibile ". Nu trebuie pierdut din vedere faptul ca aceasta aglutinabilitate transmisibila constitutia în acelasi timp un argument în plus pentru ideea etiologiei virale ( nestreptococice )a scarlatinei, pe care Cantacuzino o adoptase.

Descoperirea facuta a stîrnit atunci un viu interes. Martin si Lafaille confirma observatiile cercetarilor romani si arata ca " transmiterea aglutinabilitatii poate fi conferita si unor germeni diferiti, cum ar fi bacilul tific, stafilococul si pseudodiftericii ". Iar Zoller si Meersseman confirma la streptococ aceste observatii. Cantacuzino si Bonciu lucrînd în continuare, studiaza si ei fenomenul aglutinabilitatii transmisibile prin filtrate scarlatinoase la alte bacterii decît streptococul. Rezultatele obtinute sînt diferite, în functie de specia microbiana. Astfel, meningococul tip B,  bacilul pseudodifteric si Proteus X19 nu sînt influentati decît foarte putin de filtratele scarlatinoase, în timp ce bacilul Eberth, paratificul A, bacilul coli dobîndesc o aglutinabilitate marcata. Stafilococul si bacilul lui Morgan devin intens aglutinabili dupa cultivarea în filtratele de produse scarlatinoase. Autorii au considerat ca adsorbtia pe bacterii a elementului specific, necunoscut, pe care îl contin filtratele scarlatinoase depinde de structura fizico-chimica a celulei microbiene.

Cantacuzino si Bonciu au subliniat în aceasta lucrare faptul ca aglutinabilitatea transmisibila este un caracter stabil din punct de vedere ereditar, mentinîndu-se la streptococ în decursul a 30 de pasaje.

Rezultatele acestor cercetari, care pledau pentru teza dupa care în scarlatina agentul etiologic nu poate fi streptococul singur,  au impus continuarea a experientelor începute. O noua comunicare aduce date noi asupra aglutinarii specifice a streptococului scarlatinos în paralel cu fixarea de complement. Cantacuzino si Bonciu demonstreaza ca nu exista concordanta între aglutinabilitate si fixarea de complement decît între streptococii scarlatinosi si cei nescarlatinosi deveniti aglutinabili si serul de convalescent. Serul preparat pe animale cu diverse tipuri de streptococ are o slaba putere de fixare a complementului. Autorii conchid ca la bolnavii de scarlatina, alaturi de antigenele streptococului exista si un antigen diferit, care nu este prezent în culturile cu care se imunizeaza animale de laborator.Astfel se explica faptul ca aceste seruri pot aglutina streptococii deveniti aglutinabili, dar nu pot fixa complementul. Aparea deci ca, în serurile de convalescent, fixarea complementului nu se datoreste streptococului, ci unui alt antigen, streptococul nefiind deci decît un suport material al acestuia. Capacitatea anumitor germeni, si îndeosebi a streptococului, de a adsorbi acest antigen nu este modificata de caldura, caci streptococii ucisi la 60° pastreaza capacitatea de a cîstiga a dupa cultivarea pe filtrate scarlatinoase. Dupa Cantacuzino si Bonciu, aparitia  factorului transmitator de aglutinabilitate coincide cu primele ore de boala si  dispare cînd se instaleaza imunitatea; exista chiar un antagonism între prezenta factorului care transmite aglutinabilitatea si anticorpii serici. Pe de alta parte, acelasi factor este termolabil, caci încalzirea sa la 40 si la 60°C duce la totala lui inactivare.

Seria de lucrari ale lui Cantacuzino si Bonciu consacrate " aglutinabilitatii transmisibile " se încheie cu o nota asupra infectiei experimentale care se obtine cu streptococi scarlatinosi, cu streptococi nescarlatinosi si cu streptococi nescarlatinosi modificati de filtrate. Experientele s-au efectuat pe iepuri carora li s-au inoculat produsele studiate. In rezumat, concluziile autorilor sînt urmatoarele : a) aglutinele apar numai în serul animaleleor care au reactionat febril la infectia streptococica; b) iepurii care au primit streptococi piogeni ca atare ( deci nemodificati de filtrate ) nu au dezvoltat aglutinine, spre deosebire de streptococii scarlatinosi si de cei cultivati în prezenta filtratelor scarlatinoase , care induc puternic formarea de aglutinine; c) urina si serul animalelor care au fost infectate cu streptococ scarlatinos sau nescarlatinos, dar devenit aglutinabil, contine factorul modificator – urina în cantitate mai mare decît serul. Deci în infectia experimentala la iepure se reproduce ceea ce se observa si în scarlatina. Dar ceea ce merita subliniat este faptul ca reactiile care se obtin la animal sînt identice, fie ca se inoculeaza streptococi scarlatinosi, fie streptococi  modificati. Inca o data, autorii revin asupra faptului ca nu poate fi înlaturata ideea unui agent filtrabil, vehiculat de streptococ si care ar fi raspunzator de fenomenele amintite la animalele inoculate.

Seria cercetarilor privitoare la actiunea filtratelor scarlatinoase reprezinta aportul cel mai substantial pe care l-a adus Cantacuzino în acest domeniu. Profesorul a ridicat o serie întreaga de probleme din care se desprind cel putin doua a caror actualitate este înca majora :

1) Mecanismul fenomenului de aglutinabilitate transmisibila.

2) Etiologia scarlatinei.

Problema factorului care transmite aglutinabilitatea este si astazi înca obscura. Ipotezele care pot fi luate în seama pentru discutarea acestui fenomen sînt urmatoarele :

a) Exista o forma filtrabila, sub care s-ar putea prezenta streptococul scarlatinos. Aceasta idee a fost infirmata de numeroase cercetari care au aratat inexistenta formelor filtrabile bacteriene.

b) Exista un virus care, adsorbit pe corpii microbieni ( în speta streptococii ), s-ar dezvolta în simbioza cu acestia, ceea ce ar explica si transmiterea ereditara a aglutinabilitatii. Ideea dupa care unele virusuri se pot adsorbi si chiar multiplica pe unele bacterii a fost întrevazuta de catre Zilber si denumita de acesta " viroforie ". Pîna în prezent, fapte experimentale care sa dovedeasca pe deplin existenta viroforiei nu exista.

c) Ideea care a gasit cei mai numerosi partizani consta în faptul ca streptococul adsoarbe din filtrate un anumit antigen care ar conferi aglutinabilitatea. Deci streptococul este un agent vehiculant mecanic, fara a fi nevoie ca el sa fie viu.

Dupa unii autori explicatia cea mai plauzibila a fenomenului de antrenare Cantacuzino-Bonciu este cea pe care o da hemaglutinarea pasiva prin adsorbtia antigenelor pe hematii, cu exceptia unui singur fapt, subliniat de însusi Ion Cantacuzino, si anume: transmisia ereditara a aglutinabilitatii în cursul generatiilor care se obtin prin cultivarea în pasaje succesive a streptococului sensibilizat.

d) Jacob si Wollman în monografia lor Sexuality and Genetics of Bacteria, încadreaza fenomenul de antrenare al lui Cantacuzino în transferul ereditar al unor caractere bacteriene. Si alti autori, dupa Cantacuzino, au semnalat modificarea unor caractere microbiene dupa cultivarea lor în filtrate ( E. Burnet, Legreux si Genevray ), aceasta problema fiind, în general, studiata în ultimii ani în cadrul cercetarilor de interactiune genetica la bacterii si virusuri, demonstrîndu-se existenta unei actiuni transformante ( Avery et al. ). Jacob aminteste ceea ce E. Wollman scrisese înca în 1925, cînd propusese utilizarea termenului de " paraereditate " pentru toate fenomenele de achizitie a unor noi caractere printr-un mecanism asemanator cuo contagiune.

Iata deci ca mecanismul fenomenului de antrenare al lui Cantacuzino nu este nici pîna astazi lamurit. Reactiile de adsorbtie ale unor antigene pe corpii microbieni sunt oare actiuni de transformare prin factori genetici? Acesta este numai un aspect al modernitatii studiilor lui Cantacuzino, la care cercetariile viitoare ne vor da un raspuns.

In sfîrsit, trebuie spus ca problema etiologiei scarlatinei, asa cum a fost expusa de Cantacuzino la primul congres international de microbiologie din 1930 de la Paris, este si astazi actuala. Pe baza experientelor sale, Cantacuzino era partizanul convins al existentei unui virus scarlatinos si al rolului secundar pe care îl joaca streptococul hemolitic. Reactia Dick nu mai are astazi aceeasi valoare de specificitate care i se acorda în trecut. In plus, Cantacuzino aminteste esecurile care se obtineau cu seroterapia antistreptococica în formele hipertoxice de scarlatina, spre deosebire de serul de convalescent. El spunea în raportul sau : " Ese absolut legitim sa urmam studiul practc al serotipiei antistreptococice, precum si al vaccinarii preventive si sa perfectionam metodele, caci nimeni nu poate sa afime, la ora actuala, ca prin cultivarea streptococului scarlatinei nu se realizeaza în acelasi timp, într-o oarecare masura, si cultura unui virus specific, a carui existenta credem ca o întrevedem astazi”.

Astazi, în era antibioticelor, problema rolului pe care l-ar putea avea în scarlatina un virus continua sa fie o preocupare a cercetarilor, caci etiologia acestei boli înca nu este pe deplin elucidata.

 

LUCRARILE ASUPRA IMUNITATII

Considerînd lucrarea profesorului Cantacuzino privind modul de distrugere a vibrionului holeric în organism – care a facut obiectul tezei sale de doctorat în medicina ( 1894 ) si a constituit primul sau mare studiu experimental – nu este lipsit de interes, sa citam fraza cu care îsi începe teza sa si cu care se deschide, totodata, si seria lucrarilor sale în domeniul imunologiei : " Legea luptei pentru viata îsi gaseste în faptul imunitatii expresia sa cea mai sesizanta ".

Teza lui Cantacuzino, care stabilea corelatia constanta dintre intensitatea leucocitozei si fagocitozei, pe de o parte, si disparitia vibrionilor din organism, pe de alta parte, a reprezentat o contributie însemnata în sprijinul rolului fagocitozei în imunitate – doctrina elaborata de Mecinikov pe baza unor temeinice studii biologice.

Curînd dupa publicarea tezei sale, care se remarcase nu numai prin valoarea rezultatelor obtinute, ci si prin elaborarea modelelor experimentale, tînarului savant si discipol al lui Mecinikov, Ion Cantacuzino i se încredinteaza redactarea unui amplu studiu de sinteza asupra fagocitozei în regnul animal. Prefatata de Ilia Mecinikov, aceasta ampla prezentare a cunostintelor de pîna atunci în domeniul fagocitozei a aparut în " L’année biologique " din 1896.

Articolul care urmeaza aceasta prefata, redactat de un tînar savant tot atît de competent în problemele de istorie naturala cît si în cele de patologie, arata foarte bine stadiul actual al capitolului biologiei referitor la fagocite si la fagocitoza ", scria Ilia Mecinikov, atragînd astfel atentia asupra faptului ca orientarea dubla a lui Cantacuzino, de biolog si de patologist, îl facea deosebit de competent pentru un studiu adîncit al acestei mari probleme. Trebuie sa mentionam de altfel ca acelasi mod de a tine seama de conexiunile fenomenelor si de a trata problemele de patologie în cadrul larg al legilor si fenomenelor biologice de care nu pot fi desprinse, a fost factorul cel mai important care i-a îngaduit si lui Mecinikov, sa aduca o contributie stralucita în medicina, prin elaborarea teoriei fagocitozei.

In ceea ce priveste lucrarea lui Cantacuzino asupra structurilor si functiunilor fagocitare în regnul animal, vom remarca de la început faptul ca examinarea filogenetica si comparativa a fenomenelor si a relatiilor lor cu factorii de mediu, reprezinta coordonata de baza a acestui vast studiu de sinteza.

Analizînd cercetarile maestrului sau, Cantacuzino atrage atentia asupra modului în care Ilia Mecinikov a privit problemele activitatii fagocitare, sub o perspectiva foarte cuprinzatoare, stabilind importanta si caracterul de generalitate pe care îl are fagocitoza în biologia metazoarelor, precum si evolutia filogenetica a fenomenului.

Diferentierea progresiva a unei foite medii, ale carei elemente pastreaza proprietatile de digestie intracelulara si adaptarea acestei foite la protectia organismului împotriva parazitilor imigrati si a corpilor straini de orice natura, acesta este faptul care rezulta din toata aceasta serie de lucrari ale lui Mecinikov ", scrie Cantacuzino, subliniind astfel punctul de vedere evolutionist în conceptiile biologice ale maestrului si importanta fenomenelor de adaptare pe care acestea le pun în lumina. Cantacuzino însusi va adopta mai tîrziu în cercetarile sale un mod analog de a aborda problemele imunitatii la nevertebrate.

Ion Cantacuzino priveste problema " aparatelor ", ca si a activitatilor fagocitare, prin prisma principiului adaptabilitatii organismelor la mediul înconjurator.

Acest principiu este aplicat de Cantacuzino la un registru extrem de larg de fenomene, de la nivelul activitatilor celulare sau subcelulare pîna la acela al unor organizari si functiuni superioare.

Astfel, de pilda, sub aspect morfologic, aparitia polimorfonuclearelor este asemanata de Cantacuzino cu un proces de adaptare a amibocitelor primitive la conditiile noi de mediu, reprezentate de aparitia unui sistem sanguin închis, în conditiile caruia fagocitele îsi pot exercita activitatea in urma diapedeza.

Cantacuzino a subliniat importanta si caracterul de generalitate a capacitatii materiei vii de a reactiona la stimulii din mediu: " Orice celula vie, de fapt, este sensibila la excitatiile exterioare, adica la schimbarile bruste ale mediului; fiecare reactioneaza în felul sau ". El explica in aceasta ordine de idei si chimiotactismul fagocitelor: " Elementele migratoare, a caror caracteristica este motilitatea, reactioneaza ( la schimbarile bruste ale mediului ) miscîndu-se, ele se apropie sau se departeaza de substanta compatibila sau nu cu viata lor” si in continuare:”Nu numai ca leucocitele sînt sensibile la excitatiile chimice, dar aceasta sensibilitate se poate modifica astfel, încît chimiotactismul lor poate, gradat, din negativ sa devina pozitiv pentru o aceeasi substanta. " El citeaza afirmatia lui Mecinikov : " Sensibilitatea chimiotactica nu este o marime constanta ", si adauga : " Ea este cu totul relativa ".

Lupta fagocitelor impotriva unor agenti exteriori a fost privita de Cantacuzino tot ca o urmare a excitabilitatii lor si, prin aceasta, ca o forma de manifestare a capacitatii lor de a reactiona la schimbarile de mediu : " Este bine înteles ca, într-o asemenea lupta, proprietatea pe care o au organismele de a se adapta la conditii noi joaca un rol considerabil din punctul de vedere al rezultatului final. Astfel vedem cum nevertebratele cu tegumente moi, a caror cavitate generala comunica direct cu mediul ambiant, ofera microbilor si parazitilor în general o rezistenta foarte mare. Aceasta întrucît, la asemenea organisme, invaziile microbiene fiind un fapt relativ frecvent, rezultatul acestei lupte des repetate este o selectie în elementele fagocitare si o perfectionare a aparatului defensiv. Dimpotriva, vedem ca nevertebratele pe care o carapace puternica sau învelisuri chitinoase le protejeaza obisnuit împotriva infectiilor sînt foarte sensibile si sucomba aproape întotdeauna cînd un dusman ajunge din întîmplare sa patrunda în tesuturile lor ".

Din modul in care Cantacuzino analizeaza fenomenele biologice, luand drept caz particular fagocitoza, rezulta tendintele sale net evolutioniste, moderne la acea epoca : " Daca functionarea tesuturilor se modifica oricît de putin, daca natura secretiei lor variaza, daca celulele mobile nu mai sînt respinse, rezultatul luptei se schimba si tesuturile vii sînt atacate de aceste elemente si distruse, adesea în detrimentul organismului, ca în cazul în care leucocitele devoreaza celulele nervoase, incapabile de a se regenera . S-a obiectat adesea teoriei fagocitare a imunitatii ca fagocitele, departe de a fi agenti de aparare, servesc adesea la discriminarea în organism a germenilor infectiosi si sînt chiar distruse de acestia din urma. Este aici o forma speciala a vechiului argument teologic, care ar vrea sa vada într-un aparat oarecare organul predestinat al unei functiuni perfecte. Fagocitele nu sînt predestinate în nici un mod sa distruga microbii patogeni sau sa manînce tesuturile care trebuie sa dispara. Studiul faptelor ne arata ca activitatea fagocitelor se manifesta în toate împrejurarile în care iritabilitatea lor este pusa în joc, aceasta activitate fiind adesea prejudiciabila organismului. Astfel se întîmpla ca, în numeroase cazuri patologice, celulele nervoase – aceste elemente cu atît mai pretioase cu cît ele nu se genereaza – devin prada fagocitelor care le distrug ".

Aceeasi orientare evolutionista l-a determinat pe Cantacuzino sa sublinieze si rolul selectiei naturale : " Rezultatul acestei lupte perpetue este acela ca orice element slabit, incapabil de a se apara, dispare; astfel, fagocitele însesi sînt adesea devorate de catre fagocitele mai puternice; astfel se perfectioneaza, prin selectie, un aparat care debaraseaza organismul de organele sau tesuturile cu functionare încetinita. Acesta este mecanismul de disparitie a unei multimi de organe larvare; tot în acest mod sînt distruse toate elementele batrîne, bolnave, incapabile de a reactiona”.

Cu un deosebit spirit dialectic Cantacuzino evidentiaza si pe un alt plan consecintele posibile ale proceselor de selectie, situîndu-se astfel printre cei care au anticipat o notiune care si-a facut loc mult mai tîrziu în medicina : este vorba de actiunea selectiei si în directia aparitiei unor tulpini rezistente de germeni. Astfel, oprindu-se asupra unor lucrari ale lui Werige ( 1894 ) în care au fost cercetate efectele inocularii intravenoase a bacilului anthracis la iepure, Cantacuzino a aratat ca, în cazurile în care activitatea fagocitara nu a putut sa se manifeste decît incomplet, a rezultat un proces de selectie, care a condus la formarea unei tulpini de bacterii mult mai virulenta, împotriva careia fagocitele nu mai erau eficiente.

In interpretarea fenomenelor de imunitate, Cantacuzino s-a opus initial " teoriei bactericide a umorilor ", potrivit careia un organism rezista microbilor pentru ca umorile sale reprezinta un mediu incompatibil actionand ca un antiseptic.

Cantacuzino s-a opus si "teoriei antitoxice a imunitatii", sustinuta de Behring, Ehrlich si altii, potrivit careia organismul vaccinatilor rezista la infectie pentru ca umorile acestora ar poseda substante chimice capabile de a neutraliza si a distruge toxinele microbiene pe masura ce acestea se produc, ne acceptand aceasta teorie ca singurul mod de a expilica fenomenul.

Ion Cantacuzino se raliaza cu convingere doctrinei lui Mecinikov asupra fagocitozei, care a pus în lumina în chip stralucit rolul activ al macroorganismelor în procesele de imunitate, ansamblul fenomenelor care se produc atît din partea macro-, cît si din partea microorganismelor în cauza.

Rolul fagocitozei în procesele de imunitate, pus în evidenta de catre Ilia Mecinikov, nu mai putea fi pus la îndoiala, dar problema interventiei si a unor influente umorale a ramas deschisa si a facut obiectul unei vii ciocniri între Mecinikov si adversarii sai, la Congresul de la Berlin.

Curînd însa, în laboratorul lui Mecinikov, lucrarile lui Bordet asupra hemolizinelor si asupra complementului au atras din nou atentia asupra rolului jucat de umori în fenomenele de imunitate. Adept al teoriei fagocitare, de a carei justete era încredintat, Cantacuzino nu a întîrziat totusi sa ia în consideratie si problema influentelor umorale.

Cantacuzino nu s-a multumit sa studieze proprietatile anticorpilor in vitro. Pe aceasta linie de preocupari, cercetînd daca exista sau nu un paralelism între reactiile umorale constatate in vitro si cele existente in vivo Cantacuzino a observat ca un ser care este hemolitic pentru iepure in vitro si in vivo poate sa constituie si un stimulent al hematopoiezei ( in vivo deci ) atunci cînd este administrat în doze slabe. " Daca se studiaza actiunea dozelor din ce în ce mai slabe, se constata ca exista pentru fiecare individ o doza minima sub care hemolizina injectata devine stimulent pentru hematopoieza ".

Cantacuzino a considerat acest fenomen ca pe un caz particular care poate fi încadrat sub o perspectiva mai larga, subliniind în legatura cu aceasta caracterul relativ al actiunilor toxice. El a afirmat : " Cu cît înaintam în studiul actiunilor toxice, cu atît mai mult ne dam seama ca toxicitatea este o notiune foarte relativa si ca numeroase substante care par la prima abordare incompatible cu viata celulelor reprezinta, dimpotriva, în doze slabe stimulenti biologici de primul ordin. Actiunea excitanta a serului hemolitic nu este decît un caz particular al acestei legi, care pare chemata sa devina generala. "

In timp ce reactiile fagocitare fusesera puse în evidenta de catre Mecinikov pentru toata seria animala, reactiile de imunitate umorala nu erau cunoscute decît pentru om si pentru cîteva vertebrate superioare. Se punea astfel problema daca si acest tip de imunitate reprezenta sau nu o proprietate de ordin general. In clarificarea acestei probleme Cantacuzino avea sa aduca o contributie deosebit de însemnata.

Pentru profesorul Cantacuzino, imunitatea a fost toata viata în centrul preouparilor sale stiintifice si, dupa exemplul maestrului sau Ilia Mecinikov, el a abordat întotdeauna studiul problemelor de imunitate pe o ampla baza biologica. Modul sau de a cerceta aceste probleleme ca naturalist si nu numai ca patologist, îmbinînd – în interpretarea fenomenelor – cele doua perspective, i-a permis sa obtina rezultate deosebit de valoroase.

Cantacuzino descopera în 1912, în laboratorul de la Banylus, prezenta – la specia de nevertebrate Eupagurus prideauxii – a unor anticorpi naturali apartinînd grupului lizinelor.

Incepînd de la aceasta data el a abordat, pentru a nu o mai parasi niciodata problema imunitatii la nevertebrate. Acest vast studiu, intrepprins asupra principalelor grupuri de nevertebrate, a fost realizat în laboratorul de la Roscoff, unde revenea în fiecare an.

Rezultatele de ansamblu ale acestui " studiu magistral" ( cum îl caracterizeaza dupa moartea profesorului Cantacuzino savantul francez M. Tiffeneau ) le-a expus pe larg în 1923, cu prilejul celei de-a 75-a aniversari a Societatii de biologie din Paris, si ele au aparut in extenso în volumul jubiliar tiparit cu aceasta ocazie.

I. Mecinikov a fost primul cercetator care a abordat studiul filogenezei imunitatii sub aspectul reactiilor celulare. El a fost convins ca fenomenele de infectie si imunitate au aparut în procesele de evolutie legate de selectia naturala în lupta pentru existenta dintre organisme si de complicarea organizarii fiintelor vii.

Daca în aceasta problema cercetarile lui Mecinikov asupra fagocitozei adusesera date de o exceptionala însemnatate si deschisesera perspective extraordinar de largi, pîna la Cantacuzino procesele de aparare ale nevertebratelor împotriva infectiilor sau proteinelor straine au fost foarte putin studiate în ceea ce priveste rolul umorilor, relatiile dintre reactiile umorale si cele celulare sau existenta eventuala a unor forme de imunitate noi, caracteristice. Sub aspectul reactiilor umorale, problemele de imunitate fusesera cercetate aproape exclusivcu privire la om si la formele animale cele mai apropiate de acesta, vertebratele cu temperatura constanta.

In însasi conturarea temei – problema imunitatii la nevertebrate – apare modul profesorului Cantacuzino de a aborda problemele si fenomenele sub aspect evolutiv si în ansamblul lor, în conexiunea lor reciproca. El a vazut în mod just însemnatatea studierii filogenetice a proceselor care au dus la aparitia diverselor forme ale imunitatii si însemnatatea stabilirii relatiilor dintre aceste modalitati variate de reactie. Cantacuzino considera ca extinderea cîmpului de cercetare si asupra unor zone mult mai putin explorate pîna atunci ale imunitatii în scara animala îsi are importanta sa neta " din punctul de vedere al interpretarii fiziologice a reactiilor de imunitate în general ".

Cantacuzino a putut, pe aceasta baza, sa generalizeze – pentru ansamblul scarii animale – existenta imunitatii umorale, pîna atunci cunoscuta numai pentru o serie de mamifere.

In acest prim studiu complet al mecanismelor imunitatii la nevertebrate, Cantacuzino a surprins legatura fiziologica care leaga fenomenele de imunitate naturala cu cele de imunitate cîstigata. " Sa nu uitam – noteaza el – ca tocmai datorita faptului ca a studiat reactiile inflamatorii la nevertebrate Mecinikov a putut sa dea o interpretare generala a inflamatiei si sa defineasca semnificatia sa biologica ".

In abordarea acestui studiu, Cantacuzino a plecat de la cateva intrebari:

a). daca este just sa se vorbeasca de o problema a imunitatii la nevertebrate, considerate ca un grup aparte,
 

b) daca reactiile de imunitate prezinta la aceste animale caractere destul de particulare pentru ca ele sa devina obiectul unui studiu distinct si
 

c) daca nu s-ar putea, mai simplu, sa se extinda la aceste fiinte notiunile cîstigate prin studiile pe vertebratele superioare.

Atragînd atentia asupra deosebirilor de mediu intern care imprima asupra proceselor umorale ale celor doua mari categorii de fiinte – vertebrate si nevertebrate – caractere cu totul diferite, Cantacuzino mereu preocupat de problema plasticitatii organismelor si a adaptarii lor la conditiile înconjuratoare, a insistat si asupra realtiilor dintre mediul intern si cel extern :

Determinismul proceselor umorale este influentat la nevertebrate de o serie de conditii fizico-chimice care le sînt foarte proprii. La acestea, intr-adevar, mediul interior prezinta o dependenta mult mai mare fata de mediul exterior decît la vertebrate. Una dintre consecintele acestui fapt este aceea ca concentratia moleculara a sîngelui si a tesuturilor la speciile acvatice este susceptibila sa varieze cu concentratia salina a mediului exterior nu numai de la o specie la alta, dar cîteodata într-o aceeasi specie, de la un moment la altul.

In aceast studiu Cantacuzino porneste de la premiza ca exista o mare diferenta de mediu intern ( la rîndul sau dependent de cel extern ) al acestor doua mari categorii de organisme. Aparitia la vertebrate a unui sistem capilar sanguin care multiplica infinit suprafetele de contact între endoteliile vasculare si plasma este ea singura deajuns pentru a imprima umorilor acestor fiinte un caracter cu totul nou. Expresia morfologica a acestei noi stari de lucruri este aparitia leucocitului polinuclear, al carui nucleu deformabil este eminamente adaptat la diapedeza prin peretii capilarelor si care lipseste în întreaga serie a nevertebratelor. La nevertebrate, mediul interior prezinta, fata de mediul exterior, o dependenta infinit mai mare decît la vertebrate. Pe aceasta baza, Cantacuzino conchide : " Ansamblul conditiilor mediului interior, realizate la nevertebrate, difera într-o asemenea masura de ceea ce exista la animalele superioare, încît un studiu al problemelor de imunitate limitat la nevertebrate nu numai ca este deplin justificat de fiziologia foarte particulara a acestor fiinte, dar în plus, nu poate sa aduca rezultate utile decît cu conditia de a fi abordat cu ajutorul unor metode diferite de cele folosite în mod clasic la vertebratele superioare ". Cantacuzino, atrage atentia asupra influentei pe care o pot avea asemenea variatii ale mediului umoral asupra reactiilor de imunitate.

Mai mult, el considera  ca însesi metodele folosite pentru a pune în evidenta reactiile umorale " trebuie sa varieze si sa-si schimbe aspectul dupa conditiile fizico-chimice ale acestui mediu interior ".

Teama de generalizari nejustificate de fapte, recunoasterea necesitatii de a se tine seama de caracterele proprii ale diverselor grupe de fiinte vii, justificate de particularitatile structurii si ale mediului lor intern si extern, îl fac sa considere ca " trebuie sa se renunte, atunci cînd este vorba de fenomenele de imunitate, la înglobarea într-o formula fiziologica unica a totalitatii nevertebratelor ". Dupa ce enumera deosebirile marcate de mediu interior la diversele grupuri de nevertebrate, Cantacuzino conchide : " Sa ne pazim de a generaliza si de a extinde grabit în lumea întreaga a nevertebratelor constatarile facute pe un grup izolat ".

In ciuda unor constatari ca aceea a lui Mecinikov privind puterea neutralizanta a sîngelui de scorpion asupra veninului sau propriu, "incapacitatea nevertebratelor – scrie Cantacuzino – de a raspunde prin elaborarea de anticorpi la introducerea de antigene nu a întîrziat sa fie adoptata ca un fel de dogma de catre un mare numar de microbiologi". Impotriva acestei dogme – pe care o explica prin folosirea unor metode experimentale prea sumare, nu îndeajuns de riguroase – a întreprins Cantacuzino cercetarea sa.

Profesorul Cantacuzino a reusit sa puna în evidenta la mai multe tipuri de Crustacei, Gefirieni si Tunificieri existenta de anticorpi naturali : hemolizine, bacteriolizine ori aglutinine, precum si de substante anticomplementare. In plus, pune in evidenta si aparitia de noi propiretati umorale dupa injectii repetate de antigene în sîngele acelor specii care, în mod normal, nu contin decît urme de anticorpi naturali. Deci nevertebratele pot fi imunizate în mod artificial. De asemenea, a descoperit la nevertebrate si posibilitatea de a elabora anticorpi antitoxici (imunitate antitoxica).

Cercetarile sale au fost efectuate pe un crustaceu marin decapod, Eupagurus prideauxii, care avînd abdomenul moale, pentru a se apara, intra în cochilia golita a unui melc. Crustaceul traieste în simbioza cu o anemona de mare, Adamsia paliata, care este fixata pe scoica ce îi serveste de adapost. Aceasta anemona poseda celule speciale, care emit filamente urticante. Toxina secretata este foarte nociva si toate animalele marine care vin în apropiere – fapt la care contribuie si curentul produs de coroana de tentacule vesnic în miscare a anemonei -sînt omorîte, apoi digerate de anemona. Cantacuzino a demonstrat ca toti crustaceii înruditi cu specia cu care anemona traieste în simbioza sînt foarte sensibili la cantitati infime de toxina. Cum se face atunci ca specia cu care anemona traieste în simbioza rezista la cantitati mari de toxina? Profesorul Cantacuzino a dovedit experimental ca insebilitatea crustaceului se datoreste  faptului ca mici cantitati de toxina provenite din filamentele urticante ale anemonei patrund în intestinul animalului, imunizîndu-l progresiv contra otravei distrugatoare.

Acest fapt arata ca în cazul eupagurului, ne gasim în prezenta unui frumos exemplu de imunitate dobîndita si transmisibila pasiv, analoaga celei ce se întîlnesc la vertebrate.

In unele cazuri, anticorpii pot fi decelati prin reactia de fixare a lui Bordet-Gengou. Astfel, serul crabilor parazitati de saculine fixeaza complementul în prezenta unui extract de saculina, pe cînd serul crabilor normali este inactiv.

O explorare atenta si completa a fenomenelor i-a permis lui Cantacuzino sa descopere la nevertebrate existenta unei forme particulare de imunitate, pe care a denumit-o " imunitatea de contact ", si prin care el întelege un tip intermediar al reactiilor de imunitate, între imunitatea celulara si umorala. " Absenta aglutinarii sau a hemolizei de catre umori nu implica cu necesitate inexistenta acestor proprietati; se întîmpla destul de des ca ele sa nu se manifeste decît în vecinatatea imediata a anumitor celule ( lezate sau nu ) si atunci tocmai în contact cu însesi aceste elemente trebuie sa fie ele cercetate in vitro, altfel existînd riscul de a le lasa sa treaca neobservat ".

Acest grup intermediar cuprinde deci seria reactiilor de imunitate care se petrec în afara celulelor, dar în contactul lor imediat.

Exemplul cel mai caracteristic  pentru imunitatea de contact pe care l-au adus cercetarile lui Cantacuzino este acela al reactiilor care au loc în contact cu " urnele " sipunculilor.

Elementul celular care, în lichidul cavitatii generale a speciei Sipunculus nudus, domina întreaga aparare a organismului este urna, care – dupa cum mentioneaza Cantacuzino – nu are (cel putin la aceasta specie) nici o capacitate fagocitara. La sipunculul normal, nevaccinat caruia i s-a inoculat în cavitatea generala o cultura pura de bacterii, distrugerea acestor germeni este datorita în întregime fagocitelor, desi actiunea acestora este puternic favorizata de o anterioara imobilizare a particulelor la polul posterior al urnei. Urnele epuizate ( cu germeni ) parasesc lichidul cavitar : miscarile lor se încetinesc, ele cad pe lînga peretii cavitatii si sînt în curînd înconjurate de amibocite; acestea formeaza în jurul lor vaste plasmodii, în sînul carora urnele vor fi resorbite, împreuna cu încarcatura lor de bacterii. La sipunculul imunizat are loc o intensificare remarcabila a tuturor reactiilor de aparare, dar apar, totodata, si proprietati noi. In interiorul substantei vîscoase secretate de urne prin polul lor posterior, si deci în contact imediat cu acesta, poate fi constata o energica transformare a bacteriilor în granule, în afara leucocitelor. Aceste actiuni de bacterioliza ce se produc în vecinatatea imdiata a urnelor sînt fenomene ale imunitatii de contact.

Alte fenomene apar la în interiorul plasmei sipunculii vaccinati. In vitro urnele lor încarcate de bacterii (si în prezenta a amibocitelor), au o tendinta de aglutinare, urmata si de liza bacteriilor, care nu se manifesta la martorii normali. Acolarea la urne se produce numai pentru particulele straine, hematiile proprii ale sipunculului fiind excluse din acest proces .

Cu obisnuita sa tendinta de a patrunde în esenta intima a fenomenelor, Cantacuzino întreprinde, împreuna cu F. Vlès, experiente de cataforeza cu elementele figurate ale sîngelui sipunculului si cu hematii straine introduse experimental în organismul acestuia. Rezultatele acestor experiente sugereaza faptul ca, în procesele de acolare mentionate, intervin forte de natura electrostatica, a caror rezultanta ar fi o selectie între hematiile proprii ale organismului si particulele exogene.

In cercetari ulterioare, întreprinse în colaborare cu Eugenia Soru (1931), Cantacuzino extinde asupra fiziologiei vertebratelor acest punct de vedere nou, aratînd ca fenomenul curios – si pîna atunci neexplicat – al acolarii epiploonului mamiferelor la portiunile lezate ale cavitatii peritoneale tine de un proces fizic analog , determinat de diferenta considerabila de potential electric care se stabileste între epiploon si portiunea lezata.

Dupa cum remarca M. Tiffeneau, într-un studiu anterior citat, Cantacuzino a adus astfel în domeniul imunitatii si al patologiei generale o idee noua si fecunda, aceea a influentei fortelor electrostatice asupra fenomenelor vietii.

Este interesant ca lucrarile lui I. Cantacuzino asupra imunitatii la nevertebrate au fost reluate de cercetatorul american Fr. Bang din Baltimore, care s-a deplasat chiar la laboratorul statiunii biologice marine de la Roscoff în acest scop. In revista engleza " Nature " din 1962, acest cercetator arata importanta studiilor lui Cantacuzino asupra imunitatii nevertebratelor si sustine ca e un lucru extrem  de important sa se reia acest fel de cercetari cu mijloace tehnice moderne.

Cantacuzino vede în reactiile de imunitate o tendinta de adaptare a organismelor la unele conditii de mediu noi. Astfel, cu privire la imunitatea naturala împotriva infectiilor, care exista si la nevertebrate, el scrie : "… Este vorba aici de o notiune inseparabila de aceea a vietii însasi a individului, care traieste în situatia unui conflict permanent cu fiintele microscopice care îl înconjura si tind sa violeze continuu integritatea tesuturilor sale. Intre aceasta imunitate naturala, care conduce în fiecare clipa la eliminarea si la distrugerea celulelor sau a albuminelor straine, si simbioza adevarata (trecînd prin microbismul latent), exista toate starile intermediare ".

Legînd studiile de fiziologie de cele de imunitate, în perioada 1908-1909 profesorul Cantacuzino a întreprins, împreuna cu C. Ionescu-Mihaiesti , o serie de cercetari care au demonstrat prezenta de anticorpi specifici în serul iepurilor imunizati cu doze progresive de pepsina (injectate intravenos) ca antigen. Prezenta acestor anticorpi a fost decelata in vitro prin reactii de fixare a complementului; fragmente ale anumitor tesuturi prelevate de la iepuri imunizati în acelasi mod se dovedesc mai rezistente fata de actiunea sucului gastric decît fragmentele corespunzatoare prelevate de la animale neimunizate cu pepsina. Aceste cercetari s-au incadrat într-o orientare inovatoare, în directia studiului valorii antigenice a unor enzime, problema de o deosebita însemnatate teoretica si practica.

Una dintre problemele care, data fiind formatia sa, era firesc sa-i trezeasca rapid interesul, a fost aceea a originii anticorpilor. Intrebarea pe care si-a pus-o a fost daca si în ce masura acesti factori nu sînt si ei în legatura cu mecanismele celulare de aparare.

Chestiunea originii anticorpilor începuse sa fie studiata înca de prin 1898. Pleiffer, Marx, Wassermann si Levaditi întreprinsesera unele experiente în ceea ce priveste originea bacteriolizinelor; Mecinikov si Tarasevici s-au preocupat de originea anticorpilor citolitici, Dungern, Kraus si Levaditi de cea a precipitinelor. Multe dintre observatiile lor au sugerat provenienta anticorpilor din organele limfoide.

Problema celulelor formatoare de anticorpi fusese abia deschisa si Kraus, de exmplu – care consemnase influenta defavorabila a extirparii splinei asupra aparitiei anticorpilor – credea înca într-o origine vasculara, probabil  endoteliala, a precipitinelor.

Prima referie la problema originii factorilor umorali participanti la procesele de aparare antibacteriana întîlnita în cercetarile lui Cantacuzino poate fi gasita în lucrarea sa Nouvelles recherches sur le mode de destruction des vibrions dans l’organisme, aparuta în 1898. In aceasta lucrare Cantacuzino, ocupîndu-se de fenomenul lui Pfeiffer, emite parerea ca substanta " bactericida " nespecifica, termolabila – care împreuna cu cea " preventiva ", specifica si termostabila , determina transformarea în granule a vibrionilor – , provene din leucocite printr-un proces de " fagoliza ", fenomenul amintit nefiind, dupa el, altceva decît o extindere în mediul extracelular a functiei fagocitare.

Patru ani mai tîrziu, în lucrarea Recherches sur le mode de résorption des cellules hépatiques injectées dans l’organisme , Cantacuzino reia acceiasi idee, admitînd de asta data originea macrofagica a sensibilizinelor. Pe baza unui material experimental apreciabil, el arata ca distrugerea, în organismul unui animal, a unor celule hepatice de alta proveninta introduse experimetal revine esentialmente celulelor mononucleare. Descriind cu multa amanuntime fenomenele de digestie intracelulara observate, el retine totodata faptul ca, la un moment dat, are loc o topire a periferiei macrofagului cu eliberarea în umorile ambiante a produselor elaborate în vacuolele digestive. " Ne aflam – spune el – în fata unui fenomen întrutotul comparabil cu secretia unor glande, zis prin " topire celulara ". Este deci posibil ca acesta sa fie mecanismul prin care substanta sensibilizante ( anticorpul hepatolitic ) sa fie secretat în umorile animalului ".

In aceste lucrari, problema originii factorilor umorali de aparare nu este tratata, totusi, decît tangential. Ea va constitui însa, dupa alti cinci ani, obiectul unor lucrari care, prin importanta cîtorva dintre faptele consemnate, situeaza pe autorul lor printre precursori.

Este vorba despre patru lucrari intitulate : Apparition de précipitines dans le sang consécutivement a l’inoculation de sérum normal par la voie stomacale, Sur l’origine des précipitines, Sur la formation de substances précipitantes pour les sérums chez des lapins qui ont reçu une injection d’aleurone dans le péritoine  si Recherches sur l’origine des précipitines .

Una dintre observatiile de baza cuprinse în aceste lucrari se refera la faptul ca aparitia precipitinelor în sîngele circulant este precedata, chiar la 3-4 zile dupa injectarea de antigen, de aparitia lor în organe, si anume în primul rînd în cele limfoide, ordinea, ca importanta, a acestora fiind : splina, ganglioni limfatici, maduva osoasa. Merita sa fie retinuta de asemenea constatarea ca, dupa administrarea intraperitoneala a antigenului -cînd actiunea precipitanta a extractelor din organele limfoide este mai slaba, – se remarca, în schimb, o intensa productie locala de precipitine în extractele din depozitele fibrinoase peritoneale, dupa cum provocarea la animalul imunizat a unui abces subcutanat ( cu aleuron ) poate incita o productie locala de precipitine în zona inflamatorie astfel produsa.

Adîncind si completînd aceste observatii prin examene histologice minutioase, Cantacuzino noteaza ca, în toate aceste împrejurari productia anticorpilor este întovarasita  de acumularea în organele si tesuturile respective a unui numar de leucocite mononucleare mari si mici, precum si de cresterea progresiva a valorilor absolute ale acelorasi elemente în sîngele circulant. " In splina – spune el – se asista, chiar de a doua zi, la o multiplicare energica a micilor mononucleare, care invadeaza sinusurile perifoliculare, apoi sinusurile sanguine… Aceasta supraproductie de mononucleare este de asemenea foarte energica în ganglionii limfatici… Depozitul fibrinos ( din peritoneu, dupa injectarea intraperitoneala a antigenului ) contine aproximativ 3 polinucleare pentru 2 mononucleare, iar proportia acestora din urma creste cu timpul ".

Si iata si concluzia : " Bogatia în mononuclearele exsudatelor precipitante, prezenta precipitinelor în organele bogate în macrofage ( splina, ganglioni ), enorma supraproductie de mononucleare care se constata în aceleasi  organe în urma unei injectii de ser, mononucleaza sanguina, toate aceste fapte pledeaza în favoarea ipotezei ca, printre leucocite, mononuclearele sînt cele carora le revine elaborarea acestor anticorpi ".

Apare deci cu totul îndreptatit sa consideram pe profesorul Cantacuzino ca pe unul dintre precursorii celor care aveau sa fundamenteze mai tîrziu conceptiile moderne asupra originii anticorpilor.

O serie de alte observatii demne de a fi retinute se refera la efectele asocierii injectiei de antigen cu o alta de aleuron, substanta utilizata adesea pentru provocarea unor exsudate leucocitare. Cantacuzino consemneaza în experientele sale doua efecte caracteristice, si anume ca prezenta aleuronului determina, pe de o parte, o sporire a productiei de anticorpi, pe de alta însa si o oarecare diminuare a specificitatii raspunsurilor.

Realitatea este ca ceea ce a descris Cantacuzino este de fapt, un efect realizabil cu o categorie mult mai larga de substante, care ulterior au facut obiectul unor cercetari multiple si care între timp au intrat în practica imunologica curenta sub denumirea de " adjuvanti" . Si aici deci numele lui Cantacuzino ar trebui sa figureze printre primele în ordine cronologica, desi de regula istoricul principiului adjuvantilor începe din anii 1920-1926, cînd s-au pus bazele practice ale aplicarii lor de catre Ramon.

Dar Cantacuzino semnaleaza si un alt efect al aleuronului, anume acela de a stimula, chiar la animalul normal si în absenta unei injectii de antigen, aparitia unor factori cu actiune precipitanta fata de anumite antigene  seroproteice. Acesti factori apar atît în extractele de splina, ganglioni si maduva, cît si în ser, dar, spre deosebire de cei aparuti dupa injectarea unui antigen ( ser de cal cu sau fara aleuron ), ei reactioneaza în mai mica sau mai mare masura cu o serie de seruri de la diverse specii animale. Dat fiind ca lucrarea nu da indicatii despre alte proprietati ale acestei " substante " precipitante, este greu de spus daca e vorba de stimularea unor anticorpi naturali.

De un real interes pentru epoca respectiva sînt de asemenea rezultatele, încununate de succes, ale unor încercari de imunizare per orala a iepurilor fata de un ser heterolog. Cantacuzino noteaza aici ca, pentru a se obtine aparitia de precipitine, sînt necesare doze mari de antigen si ca anticorpii apar mai tîrziu decît dupa imunizarea parenterala si persista doar scurta vreme.

 

LUCRARI ASUPRA INFECTIEI TUBERCULOASE

Problema tuberculozei l-a preocupat pe profesorul I. Cantacuzino din primii ani ai carierei sale în Bucuresti. Era o problema de sanatate publica cu totul exceptionala.

Din 1905 au început sa fie publicate lucrari în domeniul infectiei tuberculoase, legate de boala experimentala provocata de bacilii tuberculosi degresati, încercari de imunizare contra actiunii toxice a bacililor tuberculosi degresati, reactii celulare provocate prin inoculare experimentala de bacili paratuberculosi; acidorezistenta culturilor tinere de paratuberculosi s.a.

I. Cantacuzino si-a îndreptat cercetarile spre patogenia bolii, cautînd sa evidentieze rolul corpilor bacilari tuberculosi, delipidizati, injectati animalelor de experienta. Astfel, animalul inoculat cu doze variabile de bacili omorîti si degresati prezinta urmatoarele fenomene : hipotermie, splenomegalie, eozinofilie cu necroza granulocitelor venite în contact cu bacilii, resorbtia bacililor în interiorul celulelor gigante, alteratiile fibrelor miocardice si ale epiteliului renal. Dupa 3 luni de la injectie se constata digestia aproape completa a bacililor degresati în organismul injectat.

Profesorul a cercetat de asemenea si evolutia infectiei la un animal inoculat cu bacili nevirulenti, ca bacilul paratuberculos, zis a lui Timothée. In cazul acesta apar formatiuni speciale, plasmodii, pe suprafata organelor care digera bacilul. Aceste formatiuni nu apar în tuberculoza cu bacili virulenti. Studiul evolutiei experimentale cu bacili paratuberculosi completeaza aceste interesante cercetari, a caror importanta apare cu atît mai remarcabila , cu cît cercetarile moderne subliniaza capacitatea imunogena pe care o poseda bacilii degresati.

Posibilitatea stabilirii unei imunitati solide fata de infectia tuberculoasa prin vaccinarea cu bacilul lui Calmette-Guérin l-a interesat – se poate zice ca l-a pasionat – pe profesorul I. Cantacuzino în cel mai înalt grad. Cu un entuziasm tineresc a devenit adeptul vaccinarii prin B.C.G.. Prieten vechi cu Calmette, a primit tulpina vaccinala chiar de la el, a adus-o în tara si-a dispus prepararea vaccinului, creînd si un laborator special în institut în acest scop, impunand aplicarea vaccinarii în tara la noi, mai întîi pe scara experimentala , apoi pe loturi din ce în ce mai mari de copii.

In 1928 apare primul studiu experimental clinic si epidemiologic, cuprinzînd rezultatele obtinute la aproape 3 000 de copii vaccinati si revaccinati pe cale orala. Rezultatele aratau succesul acestei vaccinari ( mortalitatea nedepasind 0,8 % în lotul celor vaccinati ).

Un nou studiu, efectuat în 1929, pe copii vaccinati si decedati din alte cauze decît tuberculoza, a aratat ca subiectii nu aveau leziuni tuberculoase decelabile, iar ganglionii lor, inoculati la cobai, nu induceau  infectie tuberculoasa.

Numarul vaccinatilor cu B.C.G. în tara la noi a fost continuu sporit în urma impulsului dat de I. Cantacuzino, astfel încît în scurt timp tara noastra ajunge sa aiba cel mai mare numar de vaccinati din lume, dupa Franta.

Pe lînga aplicatia practica a instalarii profilaxiei specifice antituberculoase prin B.C.G. trebuie mentionat ca profesorul Cantacuzino a contribuit si la organizarea combaterii bolii. Astfel, crearea sanatorilor antituberculoase, asigurarea de mijloace financiare prin crearea unei loterii ai carei beneficii sa contribuie la finantarea luptei contra tuberculozei, organizarea primului Congres national de tuberculoza sub patronajul sau si stabilirea unei specializari a medicilor în ftiziologie, la care se adauga intentia crearii unei ligi de lupta antituberculoasa, sînt tot atîtea dovezi despre interesul si realizarile sale în acest domeniu. Trebuie adaugat ca, pana în ultima zi, desi bolnav , a mai lucrat în laborator ( 5 ianuarie 1934 ) si a tinut o confatuire în vederea înfiintarii ligii antituberculoase.

 

LUCRARI DIVERSE

In spiriloza gîstelor, I. Cantacuzino arata ca distrugerea spirililor nu survine în sînge, ci în splina, anume în macrofagele acestui organ. A facut cercetari si asupra unui spirochet termofil al apelor din Dax, atunci cînd s-a dus pentru o cura în aceasta localitate.

Relativ la resorbtia celulelor hepatice injectate în organism, a demonstrat rolul macrofagelor (celulele Kupffer din ficat) si al celulelor gigantice din splina în acest proces.

A facut lucrari si asupra morvei cu profesorul P. Riegler. A cercetat boala toxica provocata de injectarea intrastomacala de bacili omorîti, determinînd caile prin care bacilii ajung în circulatia generala. A studiat posibilitatea introducerii pe cale gastrica a vaccinurilor, avînd în vedere implicatiile practice ale acestei cai de administrare care au ramas de actualitate.

A descris epidemia de icter infectios din 1917, a facut încercari de seroterapie antiexantematica, lucrari asupra epidemiologiei antiexantematice, a elaborat o punere la punct a starii sanitare a tarii în 1922, a cercetat efectele vaccinarii antitifice pe cale orala în comparatie cu cea pe cale subcutanata, a sustinut rapoarte la Oficiul international de igiena asupra malarioterapiei în sifilisul nervos, asupra epidemiei de poliomielita în Romania, asupra rezultatelor bune ale seroterapiei în Romania, asupra unei epidemii de febra exantematica la Constanta, asupra uneia de exantem miliariform infantil la Bucuresti.

Printre ultimele lucrari se numara cele legate de transmiterea leprei la sobolanl alb ( în colaborare cu Tchekirian ) precum si cele privind modificarile citologice care se produc în tegument la Astacus fluviatilis în momentul napîrlirii (în colaborare cu Aristia Dîmboviceanu).

Toate aceste lucrari constituiau numai o parte dintre multiplele lui preocupari stiintifice, pentru a caror elucidare completa nu ma avea timpul necesar sa consacre studii prelungite, ca în cazul imunitatii, holerei sau scarlatinei. Multe din aceste preocupari pun probleme de deosebit interes si reluarea lor ar aduce, desigur, satisfactii depline celui ce s-ar ocupa  de ele.

1. N. Iorga, In memoria prof. I. Cantacuzino, Rev. st. med., 1936, t. 48, p. 379.